Nat Cancer：KRAS全新促癌机制进一步开拓激酶抑制剂开发思路

KRAS这个靶点实在是太火了。

从PubMed可以查到近十年，KRAS相关文章超过2.1万篇，2024年已达到2082篇（截止2024年11月19日）。近日，益方生物与正大天晴合作开发的格索雷塞片（商品名：安方宁）获批上市，成为国内第2款获批上市KRAS G12C抑制剂。

KRAS抑制剂开发历程引人注目，充满激情与煎熬。从1982年发现KRAS激活突变到2013实现关键结构研究突破，整整40年的时间都被认为是“不可成药”靶点。而从2013年到如今几十款药物走出实验室，仅仅用了10年的时间。而KRAS抑制剂耐药的发生比预想的更快更复杂，让人充满担忧。

日前，北卡罗来纳大学的Clint A. Stalnecker团队在Science上题为“Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer”的文章中写到，尽管KRAS抑制剂已获批用于临床，但对药物有反应的患者不足50%，且大多会在6个月内发生耐药和复发。

近日，美国国家癌症研究所的Douglas R. Lowy和Brajendra K. Tripathi团队在Nature Cancer发表题为“The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export”的研究文章，结果发现出人意料的RAS促癌新机制。研究发现一个非典型的RAS-GTP活性功能，能够增加依赖于核输出蛋白1（XPO1）的核组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2向细胞质输出，导致抑癌蛋白被降解，进而促进癌症发展。

研究还证实，KRAS的这一促癌活性独立于经典的PI3K/AKT和RAF/MEK信号通路，指出了经典KRAS抑制剂疗效有限的潜在原因，还为KRAS抑制剂联合疗法提供新思路。

 

 

RAS基因是癌症中第二大常见的突变基因。KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合调控自身活性。KRAS基因发生突变，蛋白构象随之改变，导致KRAS蛋白持续处于活化状态，激活下游信号通路，造成细胞内信号转导紊乱，造成细胞不可控制的增殖生长，促进肿瘤的发生发展。

这次全新机制的发现始于偶然。研究团队一直在研究重要的抑癌基因：肝癌缺失基因1（DLC1）。他们在3年前的研究中发现，在肺癌中细胞质中的EZH2会甲基化DLC1的一个特定赖氨酸残基，导致DLC1通过泛素化方式降解，这一过程可能与KRAS有关。但是这一发现让研究团队充满困惑，EZH2是核蛋白，怎么会跑到细胞质里去消灭抑癌蛋白呢？

研究首先证实EZH2与负责核蛋白进入细胞质的核输出蛋白1（XPO1）存在互作。通过敲除KRAS或抑制XPO1都会导致细胞质中EZH2减少，抑癌蛋白DLC1水平增加。且KRAS-G12C特异性抑制剂Sotorasib与XPO1抑制剂联用，也会导致细胞质中EZH2减少。研究结果说明KRAS调控细胞质中抑癌蛋白DLC1的表达水平。

通过单独使用或联用MEK抑制剂或PI3K抑制剂，不会影响细胞质中EZH2或DLC1蛋白水平，说明KRAS对XPO1的作用独立于经典KRAS信号通路。

研究人员认为KRAS通过XPO1影响细胞核蛋白向细胞质输出的机制主要包括四步。首先，Ras相关核蛋白Ran•GTP、XPO1和EZH2在细胞核中形成三聚体复合物，然后经核孔复合体穿过核孔，并与细胞质中的NUP358结合，接着细胞质中的RAS-GTP与RanGAP1形成复合物，将EZH2释放到细胞质中，最后细胞质中的EZH2将抑癌蛋白DLC1甲基化，使其泛素化并降解。

 

 

机制概述（源自文献：doi: 10.1038/s43018-024-00847-5）

 

DLC1的活性降低还与AKT、SRC激酶有关。研究团队发现KRAS抑制剂联合AKT抑制剂和SRC抑制剂抗癌效果增强。因此将SRC抑制剂与KRAS抑制剂联用，可能会提升抗癌效果。

总之，本研究对RAS/RAF/MAPK通路在调控细胞增殖、分化和存活的分子机制提出新见解，为RAS抑制剂联合治疗提供新思路。研究过程中涉及多种激酶，如RAS、MEK、ERK、SRC等。

 

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R106-310H		WB, Enzyme Assay	Active
R106-310HB		Enzyme Assay	Active
R106B-311H		WB, Enzyme Assay	Active
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12259-H07E	Q61H		Active
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12259-H07E2	G12C, Q61H		Active
12259-H07E4	61Q		Active
12259-H07E5	G12C, 61Q		Active
12259-H07E6	G12D, 61Q		Active
12259-H56E-B	G12D		Active