Nature重磅：乳腺癌治疗新策略，选择性抑制致癌激酶AKT1，减少副作用

前言

99%的乳腺癌发生在女性，男性仅占1%，名副其实的女性健康“第一杀手”，且全球发病率在上升。面对这一严峻挑战，科研人员正在不断探索新的治疗策略。

PI3K/AKT/mTOR是乳腺癌治疗研究中的核心信号通路，而AKT作为其中承前启后的关键节点，在细胞生长、增殖和新血管生成中起着关键作用。目前已有一款AKT选择性抑制剂卡匹色替（Capivasertib）获得美国FDA批准，国内还在临床Ⅲ期，有望在2025年上市。

AKT抑制剂主要结合在激酶活性位点或激酶域和PH结构域的变构口袋上。这些位点在AKT家族几乎完全相同，难以区分AKT1、AKT2、AKT3。研究发现AKT抑制剂高血糖的副作用归因于AKT2被抑制，因此迫切需要一种选择抑制AKT1而对AKT2影响较小的药物。

近日，加州大学旧金山分校的研究人员在国际学术期刊Nature上发表了题为：Mutant-selective AKT inhibition through lysine targeting and neo-zinc chelation的研究论文。

该研究通过结构设计，开发出了可逆的、选择性共价结合AKT1（E17K）突变的新型抑制剂，在细胞中实现持续的靶标结合，为乳腺癌提供了新的治疗策略。

 

蛋白激酶AKT也被称作蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，同时也是致癌基因。AKT位于PI3K-AKT-mTOR信号通路（PAM）的中心节点，前接磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），后启鼎鼎大名的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR激酶。PAM整合细胞外和细胞内信号，在细胞代谢、生长、增殖中发挥核心调控作用。正常细胞中AKT自身抑制，在癌症中因突变而发生信号上调，从而驱动细胞增殖，是药物开发的重要靶点。

AKT已发现三种亚型：AKT1、AKT2、AKT3，具有80%以上的同源性，仅在PH结构域和激酶结构域连接处存在较大差异，但是它们在体内分布和生理功能上并非完全相同。因此在药物开发过程中需要选择性靶向AKT不同亚型。

AKT抑制剂按照结合位点不同，可以分为PH结构域抑制剂、变构抑制剂和ATP竞争性抑制剂。如Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂，同时抑制AKT三种亚型，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。

高血糖的副作用是泛AKT抑制剂的剂量限制性毒性。高血糖及其它副作用导致Capivasertib剂量减少，可能导致对AKT1 (E17K)抑制不足。小鼠和人类基因组研究发现高血糖归因于AKT2的抑制。

本次研究设计2-(HO)C6H4CHO抑制剂化合物1-3。结果发现化合物3在驻留时间和热稳定性方面对AKT1 (E17K)选择性强于野生型AKT1和AKT2。在癌细胞模型中，化合物3可通过抑制AKT信号通路传导降低癌细胞的活力。2-(HO)C6H4CHO探针3-炔烃直接证明细胞中的共价结合。

研究人员还开发了具有改善的药代动力学和选择性的氟化2-(HO)C6H4CHO化合物4，具有更好的药代动力学和结合停留时间。在荷瘤小鼠中，化合物4可以剂量依赖性的阻止肿瘤生长。与变构抑制剂ARQ092相比，化合物4不会影响小鼠自身体重和血糖水平。

总之，研究团队开发的共价抑制剂特异性与AKT1 (E17K)突变的赖氨酸结合，形成可逆共价连接物。此连接物与内源性Zn2+结合，进一步提供抑制剂与AKT1 (E17K)是结合稳定性和选择性，进而避免因AKT2抑制而引发的高血糖副作用，为开发新的治疗策略提供坚实的科学基础。

深入研究AKT激酶信号机制、探索AKT激酶新的调节因子、开发更有效的AKT激酶抑制剂是未来的研究方向。AKT功能探索及应用依旧任重道远。

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分子	货号	标签
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PI3K (p110 beta/p85 beta)	P28-102BH	His
PI3K/p120 gamma	P29-102H	His
PI3K (p110 delta/p85 alpha)	P30-122H	His
AKT1	10763-H08B	His
AKT1	A16-10H	His
AKT2	10764-H20B	His & GST
AKT2	A17-10H	His
AKT3	A18-14G	GST

 

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货号	抗体名称	应用
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110591-R0113	Phospho-AKT (Ser473) Antibody, Rabbit MAb	WB, IHC-P
110547-R0002	Phospho-Akt (Thr308) Antibody, Rabbit MAb	WB
110848-R0056	Phospho-AKT1 (Thr450) Antibody, Rabbit MAb	WB