万泰生物计划把HPV疫苗卖给男人了！速来看看这个HPV疫苗解决方案

劲爆新闻

2024年11月18日晚间，万泰生物发布公告称，其全资子公司厦门万泰沧海生物技术有限公司开发的九价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）（简称：九价HPV疫苗）获得国家药品监督管理局同意，可开展针对男性人群适应症的临床试验。

九价HPV疫苗涵盖HPV16/18/31/33/45/52/58七种高危型和 HPV6/11两种低危型，适用于预防生殖器疣、阴茎/会阴/肛周癌及其癌前病变、肛门癌及其癌前病变等适应症。

其实，在万泰生物之前，默沙东、康乐卫士已率先布局男性市场。全球范围内，男性每年约有7万新发癌症病例与HPV感染有关，主要包括阴茎癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈部癌症。在这些癌症中，约80%可归因于HPV16/18，约90%可归因于HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58。

 

科普时间

HPV是什么？

HPV感染会怎样？

HPV是如何悄悄进入我们的身体的呢？

 

HPV是什么？

HPV（Human Papillomavirus）中文名为人乳头瘤病毒，是引起宫颈癌的主要因素。

HPV是一种无包膜的DNA病毒，衣壳约为55nm正二十面体，基因组为长约8kb的双链环状DNA。HPV编码6个早期非结构蛋白（E1、E2、E4、E5、E6和E7）、2个晚期结构蛋白（L1和L2）及非编码控制区。其中，E蛋白在基因组复制、表达和免疫逃逸中发挥作用。L1和L2分别为主要、次要衣壳蛋白，在病毒感染及递送中起作用。LCR虽不编码任何蛋白质，但包含病毒复制起点和启动子。

疫苗的本质是通过模拟病毒感染过程引起机体免疫反应，进而达到预防或治疗的目的。L1、L2、E6、E7在病毒复制和感染中具有重要作用，因此在HPV疫苗研发中扮演重要角色。

HPV的结构（源自文献：doi: 10.1016/j.heliyon.2024.e31061）

 

根据HPV衣壳蛋白L1抗原的基因序列，HPV已有200多个亚型。根据其引发发癌症又分为高危型和低危型。2021年世界卫生组织（WHO）鉴定出14种高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型，长期感染可引起宫颈癌、口腔癌、直肠癌或咽喉癌。低危型主要包括6、11、41、42、43、44、70型，常导致低度鳞状上皮内病变及良性生殖器疣。

 

HPV感染会怎样？

HPV感染几乎没有症状且大部分是一过性的。大多数人并不知道自己感染了HPV，90%没有任何症状，80%以上的感染者可以靠自身免疫力在6-24个月内将病毒清除。女性很多是在宫颈癌筛查结果异常时才会发现可能感染了HPV。

但这并不意味着HPV感染可以被轻视。基于美国人群的模型研究估算，在至少有1个异性伴侣的人中，女性一生中感染HPV的平均概率达到84.6%，男性为91.3%。几乎所有的宫颈癌（99.7%）都与HPV感染有关。高危型HPV长期持续感染可能或发展为宫颈癌，通常自然演化的时间为5-20年。

 

那么，HPV是如何悄悄进入我们的身体的呢？

众所周知，性行为是HPV感染的主要途径。在一项全球调查研究中发现，在开始性生活的两年内，近50%的人发生了HPV感染。除此之外，HPV还可以通过母婴和直接接触感染，如皮肤黏膜接触。手接触HPV污染的物品后，在如厕、淋浴时可能会将病毒带入生殖器官，或者生殖器官接触到HPV污染的浴巾、内衣等也可能被感染，所以注意个人卫生很关键。

总之，HPV感染可能来得早、静悄悄，极能潜伏，可能带来严重后果。

遗憾的是，HPV感染还没有药物，主要靠人体自身免疫力清除。更为让人担忧的是，随着年龄增加，人体清除HPV的能力下降。据统计，年轻女性凭自身免疫力在2年内可清除90%的病毒，但年龄每增加5岁，清除能力下降15%。

 

HPV疫苗研发进展

因此，接种疫苗是预防HPV感染的有效措施。目前获批上市的疫苗基于病毒衣壳蛋白L1的类病毒颗粒（VLP）开发。

L1蛋白可自发形成与天然病毒颗粒形态结构相似VLP。VLP保留了病毒的天然表位，能模拟真病毒，激活免疫系统，产生针对同型HPV病毒的中和抗体，从而起到预防作用。VLP不包含双链环状DNA遗传物质，无法进行自主复制，因此不具备感染性和致癌性，确保了疫苗的安全性。

目前，中国已有5款HPV疫苗上市，包括3款二价HPV疫苗、1款四价HPV疫苗以及1款九价HPV疫苗，已上市的预防性HPV疫苗均以L1 VLP为靶点。目前国内已有进入临床Ⅲ期的14价HPV疫苗，覆盖WHO鉴定的12个高危致癌HPV病毒型和2个最主要导致尖锐湿疣HPV病毒型。

 

企业——商品名	效价	L1 VLP抗原成分
葛兰素史克--希瑞适	2价	HPV16、HPV18
万泰生物--馨可宁	2价	HPV16、HPV18
沃森生物--沃泽惠	2价	HPV16、HPV18
默沙东--佳达修	4价	HPV6、HPV11、HPV16、HPV18
默沙东--佳达修9	9价	HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52、HPV58
神州细胞--SCT-1000（临床Ⅲ期）	14价	HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39、HPV45、HPV51、HPV52、HPV56、HPV58、HPV59

 

HPV疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。

预防性疫苗对已感染HPV或癌前病变患者无治疗效果，治疗性疫苗为预防和治疗宫颈癌提供重要补充。治疗性疫苗被设计用于清除或治疗现有的HPV感染及其相关的癌前病变和侵袭性宫颈癌，旨在诱导特异性细胞免疫而非体液免疫（中和抗体）。

治疗性HPV疫苗主要针对的靶抗原是HPV E6和E7。接种疫苗后，抗原被呈递给免疫系统，刺激机体产生免疫反应来清除持续的HPV感染和治疗相关病变。目前全球还没有治疗性HPV疫苗获批上市，处于临床开发阶段的治疗性HPV疫苗类型包括多肽、重组蛋白、病毒载体、细菌载体、核酸类（包括DNA和RNA）等，其中大多处于早期临床研究阶段，只有2种候选疫苗如DNA疫苗VGX-3100和病毒载体疫苗MVAE2处于Ⅲ期临床试验阶段。

 

义翘神州HPV疫苗研发解决方案

义翘神州利用昆虫表达系统成功开发HPV L1重组蛋白（VLP），涵盖11种高危型和2种低危型，镜检显示形态结构与天然的病毒颗粒相似。义翘神州还提供多亚型的E6、E7重组蛋白和L1抗体，为客户提供HPC疫苗研发整体解决方案，支持HPV相关研究及疫苗研发。

 

 

客户案例展示

1 评估疫苗接种效果

四川大学聂宇团队在开发非病毒纳米载体的HPV疫苗研究中，利用义翘神州的L1蛋白（VLP）（货号：HPV16）进行ELISA实验，以评估接种疫苗后小鼠血清的免疫反应。结果显示新型疫苗（pseudo-DRLS/DNA）能够诱导血清中产生更高的IgA、IgG抗体，可加强机体的体液免疫反应。

 

 

不同HPV16 L1-DNA疫苗诱导的粘膜和体液免疫反应，ELISA孔板包被L1蛋白（2 mg/mL，100 mL/孔，购自义翘神州，货号：HPV16）（图片源自文献doi: 10.1016/j.apsb.2022.11.004）

 

2 疫苗效力表征研究

中国食品药品检定研究院王佑春团队发现了一种中和效力高、亲和力高、免疫优势大、保护表位广泛的兔单克隆抗体：H16.001。该抗体与HPV16衣壳蛋白的独特结合方式可用于体外检测，评估不同表达系统的HPV疫苗。本次研究选择13种单抗和5种HPV L1 VLP蛋白进行研究，其中抗体H16.001和VLP蛋白I1.16购自义翘神州。

 

图1：13种HPV单抗的中和活性

图2：13种HPV单抗基本信息

图3：SPR结果显示H16.001抗体亲和力最高

 

图4：四种mAbs于来自不同表达系统的HPV L1 VLP结合结果

图5：抗体抑制率与接种疫苗后豚鼠血清中和效价的相关性

图6：四种不同表达系统的HPV L1 VLP重组蛋白

图7：四种抗体对50份接种疫苗的人血清的抑制率

图8：HPV：001免疫复合物的亚粒子重建和相互作用分析结果

（源自文献：doi: 10.1038/s41541-020-00236-w）

义翘神州L1 VLP重组蛋白产品列表
货号	产品名称	纯度	内毒素
HPV6	HPV 6  L1 (VLP)	≥90%	＜0.01 EU/μg
HPV11	HPV 11 L1 (VLP)	≥90%
HPV16	HPV 16  L1 (VLP)	≥90%
HPV18	HPV 18  L1 (VLP)	≥90%
HPV31	HPV 31  L1 (VLP)	≥90%
HPV33	HPV 33  L1 (VLP)	≥90%
HPV35	HPV 35  L1 (VLP)	≥95%
HPV39	HPV 39  L1 (VLP)	≥95%
HPV45	HPV 45  L1 (VLP)	≥95%
HPV52	HPV 52  L1 (VLP)	≥95%
HPV56	HPV 56  L1 (VLP)	≥90%
HPV58	HPV 58  L1 (VLP)	≥90%
HPV59	HPV 59  L1 (VLP)	≥90%

 

义翘神州HPV病毒抗原产品列表
货号	亚型	分子	标签
40963-V07E	HPV 16	HPV-E6	His Tag
40965-V07E	HPV 16	HPV-E7	His Tag
40964-V79E	HPV 18	HPV-E6	N-His-MBP & C-AVI Tag
40966-V07E	HPV 18	HPV-E7	His Tag
40964-V89E	HPV 18	HPV-E6	His-Nusa Tag
41007-V07E	HPV 33	HPV-E6	His Tag
41008-V07E	HPV 33	HPV-E7	His Tag
41010-V07E	HPV 45	HPV-E7	His Tag
41011-V07E	HPV 52	HPV-E6	His Tag
41012-V07E	HPV 52	HPV-E7	His Tag
41028-V07E	HPV 58	HPV-E6	His Tag
41029-V07E	HPV 58	HPV-E7	His Tag

 

义翘神州HPV病毒抗体产品列表
货号	亚型	分子	产品描述
68009-MM01	HPV16	HPV-L1	(Conformational Antibody), Mouse MAb

 

【参考文献】

1. 中华预防医学会疫苗与免疫分会. 子宫颈癌等人乳头瘤病毒相关疾病免疫预防专家共识. 中华预防医学杂志, 2019.

2. Chesson HW, et al. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex Transm Dis. 2014. DOI: 10.1097/OLQ.0000000000000193

3. Xavier Castellsagué, et al. Risk of first cervical HPV infection and pre-cancerous lesions after onset of sexual activity: analysis of women in the control arm of the randomized, controlled PATRICIA trial. BMC Infect Dis. 2014. doi: 10.1186/s12879-014-0551-y

4. Mariacristina Amato, et al. Oral and periodontal manifestation related during human papilloma virus infections: Update on early prognostic factors. Heliyon, 2024. 

5. Weijin Huang, et al. Structural characterization of a neutralizing mAb H16.001, a potent candidate for a common potency assay for various HPV16 VLPs. npj Vaccines, 2020.

6. Qunjie Bi, et al. Mucus-penetrating nonviral gene vaccine processed in the epithelium for inducing advanced vaginal mucosal immune responses. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023.