JAK抑制剂焕发“第二春”：Science双发、新药获批、国产爆发

激酶新发现

 

JAK激酶介导细胞因子相关的信号通路，具有细胞增殖、分化、凋亡及免疫调控作用。JAK抑制剂潜力巨大，用于自身免疫性疾病、风湿性关节炎等领域。 Science重磅新发现，JAK抑制剂联合免疫检查点抑制剂，能够逆转T细胞耗竭，增加抗肿瘤T细胞和NK细胞数量，显著增强PD-1抑制剂治疗肺癌和淋巴瘤的效果。 国产JAK抑制剂弯道超车，戈利昔替尼成为全球治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者创新药。

 

JAK激酶家族：从实验室到临床研究

JAK（Janus kinase）属于非受体酪氨酸激酶家族，有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。这些激酶在胞内信号传导中具有关键作用，尤其是细胞因子、生长因子等介导的信号通路，如JAK-STAT。

JAK-STAT在细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调控等方面扮演着至关重要的角色。JAK激酶蛋白通过与跨膜受体结合，参与细胞外信号传递，并通过磷酸化STAT蛋白来调节基因表达。JAK激酶结构域使JAK能够磷酸化蛋白质。

JAK信号通路的潜在药物靶点
（源自参考文献：doi: 10.1038/s41392-021-00791-1）

靶向JAK激酶的药物已广泛用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等领域，主要类型为JAK抑制剂。JAK抑制剂的主要作用机制是选择性地抑制Janus激酶的活性，进而阻断JAK-STAT信号通路。

JAK抑制剂潜力巨大。2011年全球第一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，目前全球范围内共有11款获批上市。据弗若斯特沙利文预计2030年JAK抑制剂市场规模将增至305亿美元，年复合增长率为8.0%。

 

Science背靠背：发现免疫治疗不可能的“强援”

 

6月份Science同日发表两篇重磅研究论文，对JAK抑制剂（JAKi）与免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗霍奇金淋巴瘤（HL）、非小细胞肺癌（NSCLC）的临床进展进行介绍。两项研究数据均显示，联合疗法能够带来更显著的抗癌效果，尤其是增加抗肿瘤T细胞和NK细胞数量，逆转T细胞耗竭状态，重新激活ICI的免疫增强作用。

JAK抑制剂联合ICI治疗肿瘤机制
（图片源自参考文献：DOI: 10.1126/science.ade8520）

JAK抑制剂与ICI联用进一步增强霍奇金淋巴瘤患者的无进展生存率，近一半人肿瘤进展消失。

在临床Ⅰ期研究中，Teijaro团队使用Ruxolitinib（JAK1和JAK2抑制剂）和抗PD-1的ICI联合疗法，治疗19名对ICI无反应或耐药的霍奇金淋巴瘤患者。总反应率（ORR）为53%，其中6人展现出完全代谢反应，4人表现出部分缓解。联合治疗2年后，患者总体生存率达到87%，远远高于单独使用ICI的总体生存率23.8%。患者的无进展生存率为46%，近一半患者检测不到癌症进展标志物。

JAK抑制剂联合ICI治疗非小细胞肺癌，中位PFS达23.8个月，疗效显著提升。

Minn团队招募了21名PD-L1表达≥50%的一线转移性非小细胞癌症（NSCLC）患者进行临床Ⅱ期研究。按照试验不同进展周期为患者提供ICI或Itacitinib（JAK抑制剂）治疗。结果显示，联合治疗12周ORR为62%。接受联合疗法患者的中位无进展生存期（PFS）达到23.8个月，而其他单独使用ICI的PFS只有6.5-10.3个月。缓解持续时间尚未达到，意味着疗效持续时间更长。

以上结果支持JAK抑制剂与ICI联用能够带来更强的抗癌效果，同时表明JAK抑制剂除了治疗炎症性疾病外，还有更多的适应症值得挖掘。

 

国产JAK抑制剂成为全球治疗PTCL创新药

2024年6月，国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准迪哲医药1类创新药戈利昔替尼胶囊（商品名：高瑞哲）上市，单药用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。戈利昔替尼已获美国FDA快速通道认定。

戈利昔替尼是新一代口服、高选择性JAK1抑制剂。它是一款专为PTCL设计的激酶抑制剂，填补了该领域近10年没有创新药上市的空档。

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种源自胸腺后成熟T/NK细胞的恶性肿瘤，属于非霍奇金淋巴瘤。PTCL发病机制复杂、异质性强、侵袭性高。相比于西方国家，我国PTCL患者群体较大。复发/难治性（r/r）PTCL尚无标准治疗方案，且生存率较低，3年生存率（OS）不超过30%，中位OS仅为5.8个月。

此次获批基于戈利昔替尼在全球关键性临床研究“JACKPOT8 PartB”的卓越数据。结果显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL的客观缓解率（ORR）为44.3%，完全缓解率（CR）为23.9%，中位缓解持续时间（DoR）长达20.7个月，均是既往靶向治疗方案的2倍。今年2月公布的数据显示中位OS达到24.3个月，患者生存期更长。

迪哲医药的戈利昔替尼独辟蹊径，实现弯道超车。其他JAK抑制剂，如泽璟制药的吉卡昔替尼、恒瑞医药的艾玛昔替尼、信达生物的Itacitinib等紧随其后，处于临床研究3期或申请上市阶段。

 

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）特色JAK激酶产品

作为全球激酶蛋白重要供应商，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）拥有超过20年酶蛋白开发和生产经验。为支持JAK抑制剂的开发，提供多种高活性、高纯度JAK激酶蛋白，推动精准治疗的发展。

Human JAK1 Protein (GST Tag), Active (Cat#: J01-11G)
	JAK's specific activity was 8.5 nmol/min/mg according to the activity assay protocol, and at 19 nmol/min/mg using the radiometric assay.
	The purity of JAK1 was determined to be >90% by densitometry, with an approx. MW of 108 kDa.

 

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JAK激酶	货号	标签	活性
JAK1	J01-11G	GST	Active
JAK1 (R724H)	J01-12BG	GST	Active
JAK2	J02-11G	GST	Active
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