Nature系列经典综述：Fc受体在肿瘤免疫调节中的核心作用机制

前言

 

Fc受体是连接适应性免疫应答和先天免疫效应功能的重要桥梁。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅猛，单抗、双抗、ADC等领域突飞猛进，Fc受体在肿瘤免疫调节中的作用日益彰显，特别是FcγRs。Nat Rev Cancer（IF：66.8）发表了一篇题为“Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer”的综述文章，对FcγRs在肿瘤中的免疫调控活性进行全面介绍。接下来就让我们一起来揭开FcγRs在肿瘤研究中的“庐山真面目”吧。

 

01 人Fcγ受体家族的表达模式及其亲和力

 

不同结构类型的免疫球蛋白（Ig）与不同类型的Fc受体（FcR）结合，进而诱导不同的免疫反应。根据Ig种类不同，FcR可以分为5类，即FcγR（与结合IgG）、FcεR（IgE）、FcαR（IgA）、FcμR（IgM）、FcδR（IgD）。IgG是人体血清中免疫球蛋白的主要组成，约占75%左右，所有FcγR是研究免疫调节的“重磅选手”。

 

人体免疫细胞表面表达3种不同类型的Fcγ受体，分别为FcγRI（CD64）、FcγRII（CD32，包括IIA、IIB和IIC三种亚型）和FcγRIII（CD16，包括IIIA和IIIB亚型）。FcγRs对IgG亚型（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）的结合活性不同，FcγRI（CD64）属于高亲和力受体，能够以107数量级结合IgG1和IgG4。

 

Fcγ受体的核心功能是能够同时传递激活性和抑制性信号，精细调控免疫应答。FcγRIIB是目前已知的抑制性Fcγ受体，其胞浆区含有一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。其他为激活性Fcγ受体。

 

Fcγ受体在造血系统细胞中广泛表达，其表达模式呈现出显著的细胞类型特异性。单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、嗜碱性粒细胞和肥大细胞同时表达激活性和抑制性FcγRs。中性粒细胞主要表达抑制性FcγRIIB及激活型FcγRIII和FcγRIV。而DCs则以FcγRI、FcγRIIB和FcγRIII的表达为主。存在两种特殊细胞类型不共表达激活性与抑制性受体：自然杀伤（NK）细胞仅表达激活型FcγRIII，而B细胞则仅表达抑制性FcγRIIB。

 

差异化的表达模式具有重要的功能意义。如NK细胞因缺乏抑制性FcγRIIB的表达，理论上可作为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）反应的强效效应细胞。而B细胞上的FcγRIIB则作为关键调节分子，调控BCR介导的激活信号，维持体液免疫稳态。

 

Fcγ受体结构特征及其结合活性（源自参考文献）

 

02 Fcγ受体在肿瘤免疫中的作用

 

Fc受体与抗体的Fc结构域结合，激活多条先天免疫信号通路，在调节免疫应答中发挥关键作用。Fc受体参与多种非中和性抗体效应，如抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）、抗体依赖性补体沉积作用（ADCD）、补体依赖性细胞毒作用（CDC）等。
ADCC是Fcγ受体介导的核心抗肿瘤机制。NK细胞表面表达的FcγRIIIA（CD16a）识别结合于肿瘤细胞表面的抗体，释放穿孔素和颗粒酶，诱导靶细胞凋亡。临床研究表明，FcγRIIIA的V158F多态性显著影响治疗性抗体（如利妥昔单抗）的疗效。巨噬细胞通过FcγRIIA和FcγRIIIA介导ADCP，清除抗体标记的肿瘤细胞。

 

Fcγ受体还通过调节免疫细胞亚群，间接调控肿瘤微环境。如伊匹木单抗（Ipilimumab，抗CTLA-4单抗），通过FcγRIIIA介导的ADCC，选择性清除肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg），解除免疫抑制，增强效应T细胞功能，所以IgG1亚型的单抗比IgG2亚型（如Tremelimumab）具有更强的单药活性。

 

Fc受体的作用机制较为复杂，在药物开发过程中要综合考虑其功能。如PD-1抗体通常采用IgG4亚型（如Nivolumab、Pembrolizumab），并引入S228P突变以防止Fab臂交换，阻断PD-1/PD-L1相互作用的同时最小化Fc效应，避免误伤表达PD-1的效应T细胞。替雷利珠单抗（Tislelizumab）则通过Fc段工程化改造进一步降低FcγR结合活性，消除ADCC效应。相反，Avelumab（抗PD-L1 IgG1）保留完整的FcγR结合能力，可介导对PD-L1阳性肿瘤细胞的ADCC，但也可能清除表达PD-L1的抗原呈递细胞和T细胞，其净效应取决于TME中PD-L1的表达谱。

 

Fc受体在免疫检查点抑制剂中的作用机制（源自参考文献）

 

03 Fc受体重组蛋白在肿瘤免疫治疗中的应用

 

Fc受体重组蛋白是基础科学研究中解析抗体与Fc受体相互作用、探索免疫调控机制、助力免疫治疗新药研发的重要工具，应用场景涵盖分子机制、抗体工程、肿瘤研究、检测技术开发等多个领域。

 

利用Fc受体重组蛋白进行SPR、BLI、ELISA等活性检测，可以定量分析不同亚型抗体与其结合常数，明确抗体亚型的结合特异性。还可针对抗体Fc段和FcR的结构进行研究，抗体Fc段的氨基酸突变（如S239D、L234A）、糖基化修饰会影响结合活性。

 

Fc受体重组蛋白还可用于抗体工程化改造的筛选与功能验证。比如以FcR重组蛋白为靶点，筛选高亲和力、特异性结合的突变体，构建Fc段的随机或定点突变文库（如强化ADCC的S239D/I332E、抑制ADCC的L234A/L235A、延长半衰期的FcRn结合突变）。利用重组FcR蛋白验证改造后的抗体结合活性或脱靶结合情况。

 

针对双特异性抗体、Fc融合蛋白（如细胞因子-Fc融合蛋白），利用FcR重组蛋白优化其Fc段设计，避免因Fc段结构改变导致的FcR结合异常，同时实现免疫效应功能的精准调控，如BiTE可通过Fc段改造消除ADCC，避免冗余毒性。

 

重组蛋白通过体外模拟Fc受体蛋白与免疫疗法的亲和力，为优化单抗、双抗、ADC药物设计提供了关键数据支持。

 

义翘神州Fc受体重组蛋白

 

为支持抗体药物全流程开发，义翘神州开发了全面的重组Fc受体蛋白产品，均采用HEK293/CHO生产，经过多步纯化工艺制备，具有纯度高、活性优、产品稳定等特性。该系列产品涵盖FcγR、FcαR、FcεR、FcμR、FcRn及FcRL等常见受体亚型和多种功能相关突变体，适用于抗体筛选、CMC阶段活性检测、一致性评价、安全性验证等不同应用场景，全面支持单抗、ADC、双/多特异性抗体等多种抗体药物的研发。

 

【参考文献】
1. Galvez-Cancino F, et al. Fcγ receptors and immunomodulatory antibodies in cancer. Nat Rev Cancer. 2024. doi: 10.1038/s41568-023-00637-82. Nimmerjahn, F., Ravetch, J. Fcγ receptors as regulators of immune responses. Nat Rev Immunol, 2008.