“不可成药”转录因子综述：从结构无序到精准靶向

转录因子是具有DNA结合域的蛋白质，特异性识别和结合到DNA上的特定序列，在细胞的基因表达调控中扮演关键角色。转录因子通过多种机制发挥作用，如稳定RNA聚合酶与启动子的结合、加速转录的起始。

大多数转录因子被认为是“不可成药”靶点。尤其是在小分子药物设计方面，转录因子存在显著的无序结构，且缺乏明显的结合口袋。近年来，随着靶向蛋白降解技术（如PROTAC）的发展以及配体发现和优化技术进展，转录因子已成为药物靶点研究的重要方向。

1 转录因子的结构特征

转录因子（Transcription Factors, TFs）是执行DNA解码序列的第一步，关键作用是将转录调控元件招募到特定的基因组位点，在细胞分化、发育模式及免疫应答过程中调节基因表达。TFs的蛋白结构及功能在进化上高度保守，但其结合序列存在频繁更替，具有高度动态性。

(1) DNA结合域（DNA-binding domain, DBD）

是转录因子最显著的特征，具有序列特异性识别功能，使TFs通过氢键等相互作用精准地结合到DNA的特定序列上。根据DBD结构和序列特征，可分为锌指结构、螺旋-转角-螺旋结构、同源框结构等。

(2) 调控域（Regulatory domain）

具有多种调控机制，如二聚化、核转运及自身抑制。许多转录因子可与其他转录因子或自身形成异源或同源二聚体，影响其与DNA的结合，通常涉及特定的结构域，如亮氨酸拉链、螺旋-转角-螺旋等。核转运能够调控转录因子在细胞内的定位，使其进入细胞核发挥作用。转录因子还会对自身活性进行调控，避免其过度发挥作用。

(3) 效应域（Effector domain）

招募转录激活或抑制元件，如染色质重塑酶（Chromatin remodelling enzymes）、共激活/共抑制因子（Co-activators/co-repressors）、通用转录机器（General transcriptional machinery）等。通过这些协同因子或辅因子来调控染色质的可及性及转录输出，从而影响基因的表达。

TFs至少包含通用的蛋白结构域：DBD和效应域，以实现与特定DNA调控序列的结合及转录输出。许多TFs含有一个或多个调控域，用于调控转录因子的定位及其功能活性。

转录因子的失调涉及多种疾病，如癌症、自身免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病等。HIFs、MYC、STAT3等TFs失调，会驱动肿瘤细胞增殖、存活、转移及免疫逃逸。NF-κB、c-Jun、NFATc1等TFs活性异常，会持续引发免疫失调与组织损伤，引发自身免疫或炎症性疾病。HNF1α、HNF4α、TFEB等TFs在正常生理条件下调控葡萄糖稳态与溶酶体功能，功能异常与糖尿病、阿尔茨海默病等疾病的发生发展有关。

2 与癌症相关的TFs

细胞不受控制的增殖是癌症的具象表现，主要原因在于原癌基因或肿瘤抑制基因的调控失调。据统计，约20%的致癌基因被鉴定为TFs，如p53、MYC、AR、ER、STAT等。p53是目前研究较多的肿瘤抑制因子，在超过50%的人类癌症中发生突变。核受体AR和ER与前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌的发病机制密切相关。

（1）MYC原癌基因
多效转录因子家族，包括c-MYC、L-MYC和N-MYC，调控细胞增殖、分化、代谢等过程。MYC在约70%的人类癌症中表达异常。MYC具有驱动肿瘤发生发展的标志特征（Hallmark），如维持增殖信号、逃避生长控制、免疫逃逸、复制永生、促进肿瘤炎症、侵袭转移等。

早在40年前MYC就被确定为致癌基因，一直居于“不可成药”靶点榜首。MYC重要功能域无序，单独的MYC蛋白没有稳定的构象和合适的小分子结合位点，需结合MAX后才具有稳定构象。MYC主要存在于细胞核中，用抗体靶向MYC不可行。因此，难以通过蛋白互作开发活性药物，靶向治疗也存在挑战，且由于MYC广泛的生理学作用，难以估计抑制MYC活性可能带来的毒性。

（2）STAT蛋白

STAT蛋白家族同样是一组重要的转录因子，从STAT1到STAT6，其中STAT3研究较广泛。STAT通过JAK-STAT信号通路，调控细胞生长、分化、凋亡相关基因的表达，在协调癌细胞、免疫细胞和肿瘤微环境中的脂肪细胞高度动态代谢中所发挥的核心作用，在癌症靶点研究中具有巨大潜力。

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【参考文献】
1. Matthew J. Henley and Angela N. Koehler, Advances in targeting ‘undruggable’transcription factors with small molecules. Nature Reviews Drug Discovery, 2021.
2. Victor Llombart, and Marc R Mansour, Therapeutic targeting of “undruggable” MYC. eBioMedicine 2022.