揭秘B7-CD28超家族：免疫检查点中的“调控大师”

引言

免疫检查点（IC）分子不断被发现和开发，为肿瘤治疗注入新的活力和曙光。B7-CD28超家族在免疫反应的精细调控中起着关键作用，许多成员在免疫疗法中大名鼎鼎，并生成自己的“艺名”。比如PD-L1在“族谱”上应为B7-H1，CD80、CD86应为B7-1、B7-2，那你知道B7-H5又叫什么吗？

目前B7-CD28超家族已有18种蛋白，免疫调控机制也不尽相同。其中B7-H3、B7-H4和B7-H5主要发挥免疫抑制作用，B7-H2和B7-H6具有协同刺激作用，而B7-H7具有双重免疫功能。

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01 B7-CD28超家族：免疫检查点共刺激和共抑制的初始范式

B7-CD28超家族包含多种蛋白分子，既可以作为共刺激受体也可以是共抑制受体。这些免疫检查点蛋白相互作用的平衡对调节T细胞活性、耐受和耗竭至关重要，失衡可能会导致自身免疫性疾病、癌症或感染性疾病。

近期，哈佛大学医学院的Arlene H. Sharpe团队在Immunity发表题为“The B7:CD28 family and friends: Unraveling coinhibitory interactions”的综述文章，分析了CTLA-4、PD-1、PD-L1等检查点的复杂机制及其在免疫稳态、炎症消退和发病机制中的作用，并讨论B7-CD28超家族在治疗癌症、自身免疫性疾病和移植排斥反应方面的潜力。

B7-CD28家族中的共刺激和共抑制受体-配体相互作用（源自文献：doi: 10.1016/j.immuni.2024.01.013）

B7-CD28超家族属于免疫球蛋白超家族，相互间存在复杂的作用机制。如共刺激受体CD28和共抑制受体CTLA-4都有MYPPPY基序，因此均能与B7-1（CD80）或B7-2（CD86）结合。PD-1是PD-L1和PD-L2的受体，但PD-L1和PD-L2还可能与T细胞上的其它受体结合（如图中虚线和问号所示）。免疫检查点机制层面的认知可以为免疫疗法开发奠定基础。

02 深度剖析明星靶点：PD-1/PD-L1从基础研究到临床进展大盘点

PD-1/PD-L1是B7-CD28家族的超级代表，影响T细胞以及B细胞的激活、耐受和增殖，且在DC、NK等细胞中均有表达，是免疫系统中关键的信号通路。正常生理条件下，PD-1和PD-L1维持免疫稳态，同时在细胞黏附、迁移、代谢等方面发挥重要作用。

在肿瘤微环境中，PD-1与PD-L1结合会使T细胞功能障碍、失活和耗竭，无法识别和杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤免疫逃逸及发生发展。PD-1/PD-L1相互作用会诱导肿瘤相关巨噬细胞释放大量FGF、VEGF、TNF-α等细胞因子，促进血管生成，为肿瘤细胞提供营养和转移途径。其高表达还会影响肿瘤复发和预后。

目前针对PD-1/PD-L1的肿瘤免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂、CAR-T、ADC、基因编辑、肿瘤疫苗等。目前已有多款PD-1/PD-L1阻断单抗药物获批上市，但存在响应率低、易复发等问题。近年来部分靶向PD-L1的小分子抑制剂已进入临床试验。双抗PD-1/PD-L1也是进行的如火如荼，比如抗TGFβ×PD-L1的M7824、抗CD47×PD-L1的6MW3211、抗VEGF×PD-1的AK112等。

PD-1/PD-L1已获批和正在开发的免疫疗法（源自文献：doi:10.1038/s41416-023-02181-6）

03 冉冉升起的明星：B7-H3、B7-H4、VISTA免疫机制及临床研究进展

B7-H3/B7-H4

B7-H3（CD276）仅在少数正常组织中低表达，但在多种恶性肿瘤中高表达，如肝细胞癌（表达率91.8%）、卵巢癌（88.3%）、胃癌（58.0%）、肾细胞癌（33.0%）等，与肿瘤增殖、转移、耐药及预后不良有关。

B7-H3的配体和作用机制尚不明确。早期研究发现B7-H3促进CD4+和CD8+ T细胞增殖，刺激IFN-γ、IL-8、TNF-α等细胞因子分泌，属于共刺激受体。但是近年来研究发现其对T细胞具有抑制作用，在肿瘤免疫逃逸中发挥作用，应归为共抑制受体。因此通过阻断B7-H3与其配体结合，能够提高肿瘤治疗效果。

截止目前，尚无B7-H3靶向治疗药物获批上市。据智慧芽统计，全球有193个在研项目，其中108个处于临床前阶段，进入临床3期的有4个。目前提出上市申请的Omburtamab单抗已惨遭FDA拒绝，进入临床3期的均为ADC药物，分别为明慧医药的MHB088C、宜联生物的YL-201、瀚森生物的HS-20093、第一三共的DS 7300。

B7-H3新药研发类型（源自文献：doi: 10.3390/cancers15133279）

B7-H4与B7-H3类似，在正常组织表达受限，在多种肿瘤细胞类型和肿瘤相关巨噬细胞上高表达。针对B7-H4靶点的药物有单抗、双抗、ADC等。2025年年初，辉瑞终止了B7-H4 ADC药物Felmetatug Vedotin的开发。2025年4月，CDE官网显示，瀚森注射用HS-20089拟纳入突破性治疗品种，用于治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

VISTA（B7-H5）
T细胞活化抑制因子（VISTA）是一种新型免疫检查点受体，是癌症免疫耐受的关键介质。VISTA主要存在于肿瘤细胞、髓系细胞及其他免疫细胞上，促进肿瘤生长，创造免疫抑制微环境，可能是抗PD-1或抗CTLA-4治疗免疫耐药机制中的关键分子。因此阻断VISTA可逆转免疫抑制TME。

VISTA在癌症中的免疫机制（源自文献：doi: 10.1038/s12276-024-01336-6）

VISTA作为免疫治疗新靶点，相关研究备受关注，开发项目主要为单克隆抗体和小分子抑制剂。CA-170是靶向VISTA和PD-L1/L2通路的小分子抑制剂，正在进行非鳞状非小细胞肺癌临床3期研究。CI-8993和HMBD-002是靶向VISTA的单抗抑制剂，处于临床1期。

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【参考文献】

1.Kelly P. Burke, et al. The B7:CD28 family and friends: Unraveling coinhibitory interactions. Immunity, 2024.

2.Walsh, R.J., Sundar, R. & Lim, J.S.J. Immune checkpoint inhibitor combinations—current and emerging strategies. Br J Cancer, 2023.

3.Bottino, C.et al. B7-H3 in Pediatric Tumors: Far beyond Neuroblastoma. Cancers 2023,

4.Raymond J. Zhang and Tae Kon Kim, VISTA-mediated immune evasion in cancer. Experimental & Molecular Medicine, 2024.