自身免疫病治疗新纪元：ADC技术如何重塑千亿市场格局

01 引言

 

在“后肿瘤时代”的竞速比赛中，自身免疫性疾病即将接棒肿瘤成为全球医药市场增长引擎。目前，自免治疗还面临诸多困境，比如传统类固醇的疗效与毒性共存，单克隆抗体、激酶抑制剂应答率低，等等。

 

ADC以精准靶向著称，被称为“精准打击肿瘤的导弹”，那么在自免领域有没有优势呢？答案当然是肯定的！ADC通过抗体靶向递送和有效载荷精准释放的双重叠加，有望实现疗效不减、毒性降低的创新突破，将成为打破自免治疗困局的关键技术，重塑千亿市场格局。

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02 ADC研发加速：纵向深耕横向拓展

 

ADC凭借其独特的抗体、连接子、毒素三重结构设计，通过抗原介导的内化作用竞争释放毒素，诱发肿瘤细胞凋亡，以及利用旁观者效应杀伤邻近肿瘤细胞，在大幅提升疗效的同时降低系统毒性，已快速崛起为肿瘤治疗的核心引擎。

 

据统计，全球已有19款ADC获批上市，奠定了其在肿瘤治疗领域的重要地位。同时，还有40款处于临床Ⅲ期、超300款处于临床Ⅰ或Ⅱ期，预示着未来几年ADC将会迎来爆发期。

 

从靶点来看，已上市ADC覆盖CD33、CD30、CD22、HER2、CD79b、Nectin4、TROP2、BCMA、EGFR、CD19、TF、FRa和c-Met这13种靶点。处于Ⅲ期的研究虽然仍以HER2为热门，但靶点差异化趋势日渐明显。新增靶点有HER3、B7 H3、B7 H4、CLDN18.2、ROR1、ITGB6、CEACAM、CDH6等，其中B7 H3和CLDN18.2新兴靶点开始崭露头角，分别占10%（4/40）。

 

从适应症来，看19款ADC肿瘤，其中7款用于治疗血液肿瘤，12款用于实体瘤，如乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等。Ⅲ期临床管线主要集中在实体瘤，仅有3款针对血液肿瘤。

 

从ADC发展趋势来，看正呈现出“纵向深耕、横向拓展”的状态：

🔹 深挖现有靶点适应症潜力，如HER2在卵巢癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌等领域的研究，Nectin 4在宫颈癌、EGFR在非小细胞肺癌、鼻咽癌等领域的研究。

🔹 针对罕见瘤种、难治性癌症及非肿瘤适应症（自免疾病、感染）的突破。ADC药物的特异性和稳定性在逐渐增强，安全性也在不断提升，适应症也开始向其他疾病拓展，如B7 H3 ADC用于骨肉瘤、CD3/CD7 ADC用于移植物抗宿主病等。

CAS数据库统计的ADC在肿瘤和非肿瘤领域的出版物数量（源自CAS官网）

Everts等人提出利用E-选择素（E-selectin）靶向的免疫偶联物向活化的内皮细胞递送地塞米松的构想，开启了ADC在非肿瘤领域的序章。此后，研究人员尝试探索ADC在多种非肿瘤治疗中的应用潜力，如自免疾病、炎症性疾病、细菌感染、心血管疾病、肾衰竭等。

ADC在非肿瘤领域进展快速，主要得益于有效载荷、连接子和抗体形式的创新，以及对疾病特异性靶点的深入了解。在非肿瘤应用中，有效载荷可以改变特定的生物学过程，而非直接杀死细胞，如以抗生素作为载荷可用于治疗细菌感染，而糖皮质激素则可用于抑制免疫系统。ADC已被重新定义为一种多功能精准的药物递送工具，对多种疾病进行干预。

 

非肿瘤领域的处于临床前或临床阶段的ADC研究项目（源自文献：doi: 10.3390/pharmaceutics15071807）

 

03 自免百年困局：ADC带来新希望

 

自免疾病的治疗堪称一部“疗效与安全”平衡的探索史。

 

1948年，梅奥诊所的医生首次为类风湿关节炎患者注射类固醇，效果惊人，《英国皇家医学会杂志》描述为“卧床患者能够下床尝试跳舞”。但随后出现的骨质疏松、感染风险等副作用也成为临床痛点。类固醇（如氢化可的松、泼尼松龙）已广泛用于类风湿关节炎、炎症性肠病、湿疹等多种炎症性疾病。但是类固醇在体内停留过久会影响靶点外的器官，是药物相关不良事件导致住院的常见原因之一。甚至有医学期刊文章提出：如果类固醇是在今天被发现的，还能获批用于临床吗？

 

TNF单抗、IL-6抑制剂虽然解决部分毒性问题，但其应答率不足50%，并且如JAK抑制剂还存在黑框警告。全球仍有超过5亿自免患者面临无药可用或不敢用药的困境。

 

ADC技术为自免疾病困局提供了新思路。肿瘤ADC以杀伤靶细胞为目标，而自免ADC主要为了实现精准调控免疫细胞。通过抗体靶向识别过度活化的免疫细胞，将类固醇、siRNA、小分子抑制剂等免疫调节有效载荷递送至病灶，减少全身暴露，实现对免疫系统更精细的靶向调节，避免传统广谱抑制剂的严重全身性副作用。

 

靶向TNF、IL-6等可溶性细胞因子，容易导致广泛免疫抑制。ADC需选择免疫细胞表面特异性抗原，如：BDCA2/CLEC4C是浆细胞样树突状细胞（pDC）上的标志物，为治疗系统性红斑狼疮（SLE）提供新方向。CD19作为B细胞标志物，与多种自免疾病的发生发展相关。VISTA是一种新型的免疫检查点分子，属于B7家族，在髓系细胞、T细胞高表达。VISTA作为重要的免疫抑制调节蛋白，在肿瘤免疫逃逸、炎症性疾病和自身免疫性疾病中发挥重要作用。其他用于自免领域研究的ADC靶点还有BCMA、CD6、TNF、CD45等。

 

千亿市场的竞赛并非一路坦荡，领跑者艾伯维两度折翼。

 

艾伯维在自免ADC领域同样是先行者。ABBV-3373是靶向阿达木单抗（TNF）的ADC产品，通过二肽连接子与糖皮质激素受体调节剂（GRM）高效偶联，适应症为类风湿关节炎（RA）。在Ⅱ临床试验中，与“药王”阿达木单抗相比，ABBV-3373具有更好的疗效，具有改善RA患者治疗的潜力，安全性相当。但由于成药性问题，艾伯维终止了其临床开发。

 

艾伯维在ABBV-3373基础上升级改造了新型ADC：ABBV-154。虽然ABBV-154具有更高的治疗潜力，但存在高剂量的系统性糖皮质激素暴露，且与其他疗法难以拉开差距，因此艾伯维在2023年也终止了该药的开发。

 

中国Biotech以“新靶点+新载荷”破局，从跟随到领跑全球。

 

映恩生物自主研发的DB-2304是靶向BDCA2的ADC，通过抗体抑制pDC活化，同时释放激素类似物载荷。DB-2304实现了高效免疫调节的前提下减少传统糖皮质激素系统暴露的目标，具有双重免疫调控作用。临床前数据显示，DB-2304对促炎细胞因子的抑制率超过90%。2025年3月获得NMPA临床批件，适应症为SLE。

 

先声药业开发的SIM0708将IL-4Rα抗体与专有糖皮质激素载荷偶联，创新性引入延长半衰期的设计。IL-4Rα是特应性皮炎的关键治疗靶点，也是新任自免“药王”度普利尤单抗（Dupixent）的靶点。临床前数据显示，SIM0708表现出B细胞活化抑制作用，对小鼠皮炎模型起效迅速且疗效优于IL-4Rα单抗，治疗窗口比口服泼尼松龙大，有望成为比现有疗法更安全有效的自免新药。

 

恒瑞医药作为国内最早布局ADC领域的企业之一，已有10余款处于临床阶段的ADC管线。近年来公布了两款自主研发的自免ADC，分别靶向IL-4Rα和CD40，前者偶联糖皮质激素，可能采用可吸入的局部给药，后者探索治疗RA的应用。

 

自免ADC前景广阔，但仍需跨越“靶点选择、载荷设计、长效安全”这3大关口。随着技术迭代和临床数据积累，ADC在非肿瘤领域也将迎来突破，尤其是自免领域。自免ADC的革命才刚刚开始，不仅将重塑千亿市场格局，还将为自免患者带来“治愈的希望”。

 

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