减肥降糖两不误，这仨膜蛋白靶点有前途：GLP-1R、GIPR、GCGR

近年来，GLP-1R及其相关靶点因其治疗机制创新、疗效显著、市场前景广阔而备受关注，可谓是“风光无两，名利双收”。日前，2024年拉斯克奖授予Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen三位科学家，以表彰他们在GLP-1受体激动剂发现和开发中的贡献。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）在调节血糖水平、脂质代谢及其他生物学功能中具有不可或缺的作用。GLP-1与其受体GLP-1R特异性相互作用。

GLP-1R是具有7次跨膜的膜蛋白，广泛分布在胰腺、大脑、心脏、肺等组织，被GLP-1或GLP-1RA激活后发挥调节血糖功能，还兼有延缓胃排空和控制食欲的效果。众所周知，跨膜蛋白难表达难纯化，需要特殊的表达平台。义翘神州已成功搭建三大技术平台：VLP平台、去垢剂技术平台和Nanodisc技术平台，成功表达GLP-1R跨膜蛋白，助力药物研发和机制研究。

上海交通大学高俊杰团队在STTT的综述文章中对GLP-1及其受体激动剂研究关键事件和文章进行汇总分析。

GLP-1及其受体激动剂研究进展
（图片源自：doi: 10.1038/s41392-024-01931-z）

从图中可以看出GLP-1及其受体激动剂研究文章数量和临床试验数量在不断上升。GLP-1R正在卷出新高度，不仅仅在交易，更多的是创新。

首先是半衰期方面的“内卷”。

天然GLP-1被发现时，半衰期仅有2分钟左右，难以用于药物开发，因此开发GLP-1受体激动剂首要任务便是延长半衰期。

· 2005年短效GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）上市，半衰期约2.4小时，需要每天注射两次。

· 2009年长效GLP-1RA利拉鲁肽（Liraglutide）上市，半衰期达到11-13小时，需每天注射一次。

· 2014年和2017年度拉糖肽（Dulaglutide，礼来）和司美格鲁肽（Semaglutide，诺和诺德）相继获批上市，半衰期超过100小时，仅需一周注射一次。

至此，礼来和诺和诺德GLP-1RA“双雄争霸”的格局形成。无论从减重效率、给药方式还是给药周期，都已经卷到“天际”了，于是研究人员开辟新的路径，联合给药、双靶点、多靶点正在成为热门和突围方向。

· 2022年双靶点GLP-1/GIP替尔泊肽（Tirzepatide，礼来）获批上市，拉开双靶点的序幕。目前，GLP-1R、GIPR、GCGR，双靶点或三靶点研究正在如火如荼进行中。

总之，GLP-1R在调节血糖平衡、脂肪代谢、食物摄入等过程中具有关键调节作用，葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）在这些代谢过程中同样扮演重要角色。GIPR促进胰岛素分泌并影响脂肪沉积，从而影响能量平衡。GCGR促进糖原分解和葡萄糖生成，从而维持血糖水平。

GLP-1R、GIPR、GCGR同属于跨膜蛋白。膜蛋白存在表达量低、体外溶解性差、纯化不稳定、难保持天然构象等问题，对相关药物开发带来极大挑战。义翘神州成功搭建VLP、去污剂、Nanodisc三大技术平台，成功开发GLP-1R、GCGR跨膜蛋白。

义翘神州跨膜蛋白（部分）

义翘神州GLP-1R、GCGR跨膜蛋白产品
货号	分子	表达平台	活性
30122-HNAH	GCGR	VLP	Active
13944-H84H	GLP1R	VLP	Active
13944-H88H-NA	GLP1R	Nanodisc	Active

 

义翘神州GLP-1R、GIPR、GCGR重组蛋白均由人源细胞（HEK 293）表达，经过ELISA、SPR或BLI验证，具有高纯度、高活性、高批间一致性的优势，适用于动物免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。重组膜蛋白解决了表达量低、天然构象难获得的难题，全面支持膜蛋白在药物开发中的应用。