十年突破，双特异性抗体引领癌症治疗新纪元！

喜讯连连

据Kuick Research预计，2024年双特异性抗体销售额将超过110亿美元，同比2023年的80亿美元增长37.5%。Market.us预测，2024年至2033年全球双抗市场年复合增长率为37.5%，到2033年市场规模将达到1926亿美元。

近期双抗领域公司也是“喜讯”频传。

• 5月17日，全球治疗广泛期小细胞肺癌的双特异性抗体Tarlatamab（AMG757）被FDA加速批准上市。
• 5月24日，全球首创PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）被NMPA批准上市，用于治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
• 5月29日，Merus公布双抗Petosemtamab与PD-1抑制剂Pembrolizumab作为一线联合疗法的1/2期临床试验数据，治疗头颈癌的总缓解率达到67%。
• 5月30日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks宣布，双表位HER2双抗Zanidatamab被FDA授予优先审评资格，治疗局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌（BTC），其客观缓解率（ORR）是标准疗法的3倍。

 

上市双抗的市场表现

目前全球上市的双抗药物已超过15款。从作用机制上来看，获批的双抗主要分为两大类：靶向激活T细胞的TCE和结合双靶标的双抗。治疗血液瘤相关双抗靶向CD20、CD19、BCMA、GPRC5D，其它靶点还有CD3、PD-1、c-MET、EpCAM、DLL3，适应症包括实体瘤、恶性腹水、黑色素瘤等。

从获批数量上来看，罗氏和强生位于前列。从销售额看，罗氏处于绝对霸主地位，3款双抗合计销售额80亿美元，几乎占有全球市场的90%。其中双抗Hemlibra（靶向FIX×FX，治疗血友病）、Faricimab（靶向Ang-2×VEGF-A，治疗老年性黄斑变性眼病）销售额分别为51.79亿美元和27.30亿美元。

国内双抗市场也充满机遇，已引进4款，并有2款自主研发双抗获批。根据Frost & Sullivan的统计预测，2020-2025年将是中国双抗的黄金发展期，市场规模将以309.9%的CAGR高速增长。

已上市的双特异性抗体
通用名（商品名）	靶点	适应症	海外获批时间	国内获批时间
Tarlatamab (Imdelltra)	CD3 × DLL3	ES-SCLC	2024.5，安进	未上市
Ivonescimab (依达方)	PD-1 × VEGF-A	NSCLC	未上市	2024.5，康方生物
Faricimab (Vabysmo)	Ang-2 × VEGF-A	wAMD & DME	2022.1，罗氏	2023.12
Glofitamab (Columvi)	CD3 × CD20	DLBCL	2023.6，罗氏	2023.11
Cadonilimab (开坦尼)	PD-1 × CTLA-4	Cervical cancer	未上市	2022.6，康方生物
Blinatumomab (Blincyto)	CD3 × CD19	ALL	2014.12，安进	2020.12
Emicizumab (Hemlibra)	FIX × FX	Hemophilia A	2017.11，罗氏	2018.12
Bimekizumab (Bimzelx)	IL-17A × IL17F	plaque psoriasis	2023.10，优时比	未上市
Talquetamab (Talvey)	CD3 × GPRC5D	MM	2023.8，强生	未上市
Elranatamab (Elrexfio)	CD3 × BCMA	MM	2023.8，辉瑞	未上市
Epcoritamab (Epkinly)	CD3 × CD20	DLBCL	2023.5，艾伯维	未上市
Mosunetuzumab (Lunsumio)	CD3 × CD20	FL	2022.12，罗氏	未上市
Teclistamab (Tecvayli)	CD3 × BCMA	MM	2022.10，强生	未上市
Ozoralizumab	TNF-α × HSA	RA	2022.9（日本）	未上市
Tebentafusp (Kimmtrak)	CD3 × gp100	uveal melanoma	2022.1，Immunocore	未上市
Amivantamab (Rybrevant)	EGFR × c-MET	NSCLC	2021.5，强生	未上市
Catumaxomab (Removab)	CD3 × EpCAM	恶性腹水	2009.5（2017年退市）	未上市

注：ES-SCLC：广泛期小细胞肺癌；NSCLC：非小细胞肺癌；wAMD & DME：湿性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿；DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；Cervical cancer：宫颈癌；ALL：急性淋巴细胞白血病；Hemophilia A：A型血友病；plaque psoriasis：斑块状银屑病；MM：复发难治性多发性骨髓瘤；FL：滤泡性淋巴瘤；RA：类风湿性关节炎；uveal melanoma：葡萄膜黑色素瘤。

 

Tarlatamab：ORR提高1倍，小细胞肺癌重磅新药

2024年5月17日，美国FDA加速批准安进（Amgen）的Tarlatamab（商品名lmdelltra）上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成年患者。临床试验显示接受10mg Tarlatamab治疗的患者有40%肿瘤大幅缩小或消失，中位总生存期达到14个月。

Tarlatamab的获批是小细胞肺癌治疗领域的一个重要里程碑，有望解决SCLC无药可用的困境。小细胞肺癌约占肺癌病例的10-15%，破坏性和侵袭性强，预后效果较差。广泛期小细胞肺癌容易复发，且对治疗应答时间短，一般是3.6个月至5.3个月，总生存期很少超过8个月。

Tarlatamab属于靶向双特性抗体（bsAbs），同时结合T细胞上的CD3和SCLC细胞上的DLL3，将患者体内的T细胞引导至表达DLL3的癌细胞，促使T细胞识别并杀死癌细胞。DLL3能够抑制Notch信号传导，正常细胞低水平表达且位于细胞内部，但在85%-94%的SCLC细胞表面表达上调，使其成为治疗SCLC的潜在靶点。

Tarlatamab的获批基于一项全球2期临床试验DeLLphi-301的积极结果。结果显示，接受Tarlatamab治疗的患者：
1. 客观缓解率（ORR）：达到40%，而既往接受标准法治疗的ORR仅有15%。即接受Tarlatamab治疗的客观缓解率远超传统疗法，提高了一倍多。
2. 中位反应持续时间（DOR）：9.7个月
3. 中位总生存期（OS）：14.3个月
4. 69例铂敏感/耐药患者中，27例铂耐药患者ORR为52% (95% CI 32, 71)，42例铂敏感患者ORR为31% (95% CI 18, 47)。
5. 安全性与1期一致，常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（1/2级）、食欲下降、发热。

综上，Tarlatamab对既往接受过治疗的小细胞肺癌患者，具有良好的疗效，生存期延长，安全性可控，为复发或难治ES-SCLC患者的治疗带来新希望。

 

依沃西：50亿美元出海，治疗非小细胞肺癌

2024年5月24日，康方生物的依沃西单抗获得中国NMPA的正式批准，适用于局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。

依沃西属于IgG1亚型人源化双特异性抗体，特异性地结合人类血管内皮生长因子A（VEGF-A）和程序性死亡蛋白1（PD-1），同时阻断VEGF-A和PD-1与其相应配体的结合，有效抑制分子间的相互作用，进而激活抗肿瘤活性。

肺癌是全球最常见癌症之一，而非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%。在NSCLC中，鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）约占25%，其余为非鳞状非小细胞肺癌。免疫检查点抑制剂在临床治疗中取得了诸多突破，抗PD-1单抗联合化疗一线治疗非鳞状非小细胞肺癌已获得国际上多个权威指南推荐。

依沃西与化疗联合治疗EGFR突变晚期非鳞状非小细胞肺癌的II期临床试验的积极结果。患者客观缓解率（ORR）达到了68.4%，疾病控制率（DCR）高达94.7%，中位无进展生存期（PFS）为8.2个月，6个月的PFS率达到了69.3%。

2024年ASCO发布III期临床HARMONi研究数据。结果显示，截至2023年3月10日，中位随访7.89个月，经IRRC评估，接受AK112治疗的患者中位PFS为7.06个月（vs安慰剂组4.80）。客观缓解率（ORR）为50.6%，显著高于安慰剂组的34.4%。III期临床试验数据低于II期。

2022年12月，依沃西以高达50亿美金的总交易额，创下中国单个创新药物对外权益许可最高交易金额纪录，授予美国Summit公司在美国、欧洲、加拿大和日本开发AK112的许可权。

 

Petosemtamab：总缓解率达67%，治疗头颈部鳞状细胞癌

2024年5月29日，Merus公布了双特异性抗体Petosemtamab与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合用药，治疗复发/转移性（r/m）头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的1/2期临床试验的积极结果。

Petosemtamab是一款在研的、靶向EGFR和LGR5的抗体依赖的细胞毒性（ADCC）增强型IgG1双特异性抗体。在临床前试验中，Petosemtamab能够阻断癌症起始细胞的生长和生存途径，通过免疫效应细胞的招募和增强，直接杀死实体肿瘤中持续存在并可能导致复发和转移的癌症起始细胞。Petosemtamab已获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

截至3月6日，已有45例患者接受治疗，总缓解率为67%（10/14）。其中包括1例确认的完全缓解（CR）、12例确认的部分缓解（PR）和3例未确认的PR。45例患者显示良好的耐受性，且未观察到两种药物显著重叠的毒性。

 

Zanidatamab：ORR优于标准疗法3倍，治疗HER2阳性胆道癌

今日，Jazz Pharmaceuticals和Zymeworks宣布，FDA已接受HER2靶向双特异性抗体Zanidatamab的BLA并授予优先审评资格，用以治疗既往治疗过、不可切除、局部晚期或转移性HER2阳性胆道癌（BTC）患者。该申请的PDUFA目标日期为2024年11月29日。

BLA的申请基于HERIZON-BTC-01临床试验2b期的结果，主要观察队列1中患者的疗效和安全性数据。结果显示80名HER2阳性BTC患者中，68.4%出现不同程度的肿瘤缩小，中位无进展PFS为5.5个月。中位随访12.4月后，确认客观缓解率（ORR）为41.3%，而既往研究显示BTC患者接受2线标准护理化疗的历史缓解率为5-15%，即Zanidatamab优于既往标准疗法近3倍。患者的中位缓解持续时间（DOR）为12.9个月。

Zanidatamab耐受性和安全性良好可控，仅有2例患者（2.3%）出现导致治疗终止的不良事件（AE）。未出现4级不良事件，也未出现与治疗相关的死亡病例。

Zanidatamab属于HER2双表位抗体，靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。Zanidatamab与HER2的结合阻断其信号传递，促进HER2自细胞表面移除，并已显示在几种表达HER2的癌症中具抗肿瘤活性。

 

展望双特异性抗体 

据统计有超过200种双特异性抗体（bsAbs）正在进行300多项临床试验。其中，大约73%的适应症为实体瘤，27%则致力于血液恶性肿瘤。值得注意的是，约有一半的双特异性抗体已经进入临床开发的后期阶段，或者已经获得批准上市。未来，双抗将会迎来爆发期。

 

【参考文献】
1. Merus’ Petosemtamab in Combination with Pembrolizumab Interim Data Demonstrates Robust Response Rate and Favorable Safety Profile in 1L r/m HNSCC. Retrieved May 28, 2024

2. Corporate Presentation. Retrieved May 13, 2024 

3. 国家药监局批准依沃西单抗注射液上市，Retrieved May 24，2024. 

4.FDA官网

5.公司官网发布信息（官网或财报）。