【FDA新药】全球靶向CXCR4罕见病WHIM综合征的治疗药物Xolremdi获批上市

精彩看点

2024年4月29日，X4 Pharmaceuticals宣布美国FDA已批准Xolremdi（Mavorixafor）胶囊上市，用于治疗12岁及以上WHIM综合征患者。Xolremdi是全球专门治疗WHIM综合征的药物。

Xolremdi属于CXCR4拮抗剂。CXCR4是一种趋化因子，在肿瘤细胞的迁移过程中起关键作用。目前全球已有3款CXCR4拮抗剂上市，在研药物超过50种，进入临床阶段的有20种，涉及小分子、多肽和抗体等药物类型，用于治疗不同的疾病，如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、中性粒细胞减少症等。

关于CXCR4

CXCR4（或CD184）是趋化因子受体，是一种七次跨膜蛋白，属于GPCR家族。

CXCR4主要与CXCL12结合，参与多种生理和病理过程。正常情况CXCR4调节细胞迁移和定位，刺激细胞移动。CXCR4通路信号失调可引起癌细胞生长、侵袭、转移和血管生成，在癌症转移、造血干细胞移植、免疫疾病等发生发展中发挥重要作用，因此，靶向CXCR4是一种非常有潜力的治疗策略。

CXCR4信号通路及其生物学功能（源自参考文献：doi.org/10.1038/s41375-020-01102-3）

CXCR4在研药物

CXCR4作为一种趋化因子，在多种类型的肿瘤生长迁移中具有关键作用。

除刚刚获批上市的Xolremdi外，目前全球还有2款CXCR4拮抗剂上市，分别是Mozobil（中文名：普乐沙福）和Aphexda（中文名：莫替福肽），均用于治疗多发性骨髓瘤。

普乐沙福和莫替福肽属于自体造血干细胞移植（ASCT）疗法，与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联合使用，是多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液疾病巩固治疗的重要方法，可延长患者的生存期。

除此之外，据药融云数据库统计，全球CXCR4在研药物超过50种，进入临床阶段的有20余种，适应症广泛，如乳腺癌、胃癌、胰腺癌、中性粒细胞减少症、华氏巨球蛋白血症（WM）、间质性肺病等。

 

CXCR4临床在研药物(部分)

药品名称	靶点	研发公司	研发状态	适应症
Balixafortide	CXCR4	Spexis AG	Ⅲ期	转移性乳腺癌
Burixafor	CXCR4	太景医药	Ⅱ期	干细胞移植、心肌梗死、白血病
GPC-201	ADRB2、CXCR4	GPCR Therapeutics	Ⅱ期	多发性骨髓瘤
177Lu-pentixather	CXCR4	维尔茨堡大学	Ⅱ期	多发性骨髓瘤、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤
Q-122	CXCR4	埃默里大学	Ⅱ期	更年期潮热
CGT-1881	CXCR4	盛世泰科	Ⅱ期	多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤
USL-311	CXCR4	LIGAND	Ⅱ期	胶质母细胞瘤
PTX-9908	CXCR4、CXCL12	Chemokine Therapeutics Corp	Ⅱ期	肝细胞癌
ulocuplumab	CXCR4	Medarex lnc	Ⅱ期	急性髓系白血病、晚期实体瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤
CK-0804	CXCR4	Cellenkos lnc	Ⅰ期	骨髓纤维化
AD-214	CXCR4	AdAlta Pty Ltd	Ⅰ期	心脑血管疾病、特发性肺纤维化
LY-2510924	CXCR4	礼来	Ⅰ期	晚期实体瘤、转移性直肠癌．转移性胰腺癌
GMI-1359	CXCR4、CAM、SEL8	GlycoMimetics lnc	Ⅰ期	恶性肿瘤、转移性乳腺癌
NRP-2945	CXCR4	Neuren Pharmaceuticals Ltd	Ⅰ期	Lennox-Gastaut综合征
F-50067	CXCR4、SDF-1	皮尔法伯	Ⅰ期	恶性肿瘤

CXCR4在研类型涉及小分子、多肽和抗体。随着Xolremdi的上市，相信未来会有更多的新药成果涌现。义翘神州现有全长CXCR4 VLP形式的膜蛋白，可用于抗体药物的筛选和检测。

Immobilized Human CXCR4/CD184 (Full Length) Protein-VLP（Cat: 11325-HNAH） at 5 μg/mL (100 μL/well) can bind Anti-Human CXCR4 Antibody, Human IgG1, the EC50 is 10-30 ng/mL.

关于Xolremdi

Mavorixafor，商品名Xolremdi，是一种选择性CXCR4拮抗剂，用于治疗WHIM综合征患者。

图片源自X4 Pharmaceuticals官网

 

Xolremdi阻断CXCR4与CXCL12的结合，增加中性粒细胞和淋巴细胞从骨髓进入外周循环的动员，解决WHIM综合征的CXCR4通路功能障碍。Xolremdi突破性靶向疗法，从病因上提高患者中性粒细胞和淋巴细胞的绝对数量，进而增强抗感染能力。

Xolremdi的获批基于其全球Ⅲ期关键临床试验的积极结果。研究为期一年，涉及31名12岁及以上确诊WHIM综合征患者。研究结果显示，治疗组患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的绝对数量得到改善，维持在临床意义阈值之上的时间明显高于安慰剂组。治疗组感染下降，与安慰剂组相比，总感染评分减少40%，年化感染率降低60%。报告常见的不良反应（≥10％）有血小板减少症、皮疹、鼻炎、鼻出血、呕吐和眩晕。

和誉医药在2019年获得Xolremdi在大中华区的开发和商业化授权，主导多个肿瘤适应症的临床和商业开发。

 

什么是WHIM综合征？

WHIM综合征是一种罕见病，属于免疫缺陷疾病，由CXCR4通路过度传导导致。

WHIM是其主要特征的英文首字母缩写。
Warts：皮肤上的疣（俗称瘊子）或肿块，是基本的显著症状。
Hypogammaglobulinemia：低丙种球蛋白血症，免疫球蛋白水平下降可导致免疫系统功能受损。
Infections：易感染或反复感染。

Myelokathexis：白细胞（特别是中性粒细胞）在骨髓中滞留，不进入循环系统，导致血液中中性粒细胞数量减少，进而增加感染的风险，甚至患某些癌症的几率也会升高。

WHIM综合征已有治疗方法偏重于症状管理，不能根本治疗疾病，比如静脉注射免疫球蛋白或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）提高免疫系统功能，或使用抗生素治疗感染。

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【参考文献】

1. Mollica Poeta V, et al. Chemokines and Chemokine Receptors: New Targets for Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 2019. doi: 10.3389/fimmu.2019.00379
2. Zhou, et al. Targeting CXCL12/CXCR4 Axis in Tumor Immunotherapy. Curr Med Chem. 2019. doi:10.2174/0929867324666170830111531.
3. Bianchi ME and Mezzapelle R. The Chemokine Receptor CXCR4 in Cell Proliferation and Tissue Regeneration. Front. Immunol. 2020. doi: 10.3389/fimmu.2020.02109
4. Kaiser, et al. CXCR4 in Waldenström’s Macroglobulinema: chances and challenges. Leukemia. 2021. https://doi.org/10.1038/s41375-020-01102-3
5. Toshinao Kawaia and Harry L. Malech, WHIM Syndrome: Congenital Immune Deficiency Disease. Curr Opin Hematol. 2009. doi:10.1097/MOH.0b013e32831ac557.
6. David H. McDermott, Philip M. Murphy. WHIM syndrome: Immunopathogenesis, treatment and cure strategies. Immunological Reviews. 2019. DOI: 10.1111/imr.12719
7. 药融云数据库，https://www.pharnexcloud.com/
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