膀胱癌治疗新希望，FDA批准IL-15超级激动剂Anktiva上市

突破性细胞因子疗法

2024年4月22日，FDA批准ImmunityBio的白介素IL-15激动剂Anktiva上市，可联合卡介苗（BCG）治疗BCG无反应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）成人患者。

患者接受Anktiva和BCG联合治疗，完全缓解率（CR）达到62%，40%的患者持续缓解时间（DOR）超过24个月。

Anktiva是NMIBC的IL-15激动剂免疫疗法，标志着超越免疫检查点抑制剂的下一代免疫疗法上市，同时也体现出细胞因子药物巨大的价值。

IL-15靶点备受关注。据统计全球在研的IL-15产品超过200种，进入临床阶段的约有90种。IL-15管线布局除了激动剂，还有单抗、双抗、CAR-T、CAR-NK等。适应症广泛，包括实体瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、关节炎等。

 

CR 62%，Anktiva获批上市

Anktiva获批上市主要基于QUILT 3.032试验的积极结果（NCT03022825）。试验对象包括77位经尿道切除术后患有原位癌（CIS）的卡介苗无应答、高风险膀胱癌（NMIBC）患者。患者以膀胱内灌注的方式接受BCG和Anktiva治疗。

试验达到主要终点和次要终点。数据显示患者的完全缓解率CR为62%，58%的患者持续缓解时间DOR超过12个月，40%患者的DOR超过24个月。常见的不良反应（≥15%）有肌酐升高、排尿困难、血尿、尿频等。

QUILT-3.032试验结果摘要（图片来源：Anktiva Prescribing Information）

据ImmunityBio官网显示，Anktiva已在700多例血液肿瘤和实体瘤患者中进行临床Ⅰ期和Ⅱ期试验，如肺癌、结直肠癌、AML、胶质母细胞瘤、HIV等。

IL-15超级激动剂Anktiva（N-803）在治疗HIV感染者的Ⅰ期试验中获得积极结果。Anktiva刺激CD4+记忆T细胞中潜伏的HIV复制，帮助CD8+ T细胞和NK细胞发现和消灭隐藏的感染细胞，进而消除HIV病毒库，防止病毒反弹。

据悉Anktiva预计将于2024年5月中旬在美国市场上市。

 

IL-15：免疫系统激动剂

白介素IL-15是一种多效细胞因子，影响NK细胞和T细胞的发育、维持和功能，在免疫系统中具有关键性作用。

IL-15刺激抗凋亡蛋白Bcl-2表达，防止细胞死亡，提高NK和T细胞存活率。IL-15还能够促进与细胞增殖相关蛋白Ki67的表达，促使NK和T细胞快速分裂和繁殖。

 

IL-15用于T细胞培养

义翘神州成功开发一系列用于细胞培养和研究的细胞因子，经过严格的质量控制以及细胞功能学验证，具有高纯度、高生物学活性、高稳定性和低内毒素水平，适用于干细胞、神经细胞、免疫细胞以及类器官的培养及功能研究。

客户将购自义翘神州的GMP级人IL-15细胞因子（货号：GMP-10360-HNAE, DMF备案） 用于T细胞培养扩增，实验达预期。

 

北京某生命科技公司 席老师

细胞培养过程：

IL-15添加浓度：15ng/mL

补加频率：2天1次

最高生长密度和倍增周期max：4E6 cells/mL，扩增21天

客户评价：用于T细胞的扩增，与IL-7搭配使用，扩增效果较好，保持细胞稳态，减少细胞耗竭和凋亡，促进记忆表型。

NK和CD8+ T细胞是免疫系统重要的细胞毒性细胞，识别并杀死肿瘤细胞。因此，其数量增加和活性提升能够直接增强对肿瘤的杀伤。

此外，IL-15激活的肿瘤浸润NK和CD8+ T细胞还会上调多种细胞因子的分泌，进一步增强抗肿瘤能力。如XCL1募集DC细胞到肿瘤组织，协同杀伤肿瘤细胞。IFN-γ能够刺激DC分泌CXCL9和CXCL10，将外周NK和CD8+ T细胞招募至肿瘤组织，形成免疫正反馈，维持对肿瘤细胞的免疫监视。

研究证实，IL-15在肿瘤微环境中具有维持记忆T细胞稳态、增殖以及维持效应毒性T细胞（CTL）的作用。临床前研究发现，IL-15对抑制肿瘤生长和抗转移性表现出积极效果。

因此，IL-15成为癌症免疫治疗领域中最有前景的靶点之一。早在2008年就被美国国家癌症研究所列为“最具潜力的候选药物”，视为下一代超越免疫检查点抑制剂的免疫疗法。

 

IL-15将迎来黄金时代

IL-15新药研发之路可谓是曲折坎坷。IL-15半衰期较短，有效性与安全性之间难以平衡。Anktiva（N803）的上市，体现了细胞因子药物的巨大临床价值，也将激励更多药企在这一赛道上加速前行，属于IL-15的黄金时代正拉开序幕。

为克服IL-15半衰期短的不足，研究人员对IL-15进行突变或修饰，或者开发IL-15/IL-15Rα复合物，以期提高药物的活性和稳定性。

Anktiva正是基于以上思路，设计的一款IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15Rα/IgG1 Fc 融合蛋白结合构成。Anktiva与βγT细胞受体结合，直接特异性刺激CD8+ T和NK细胞，生成记忆T细胞，同时避免刺激调节性T细胞（Treg）。与天然、非复合IL-15相比，Anktiva在患者体内具有更优的药代动力学，且能在淋巴组织中存在更长时间，表现出增强的抗肿瘤活性。

Anktiva结构示意图（图片源自doi:10.3390/cells12121611）

基于对IL-15进行改造的药企不在少数，技术方法也存在一些差异。

NKTR-255是Nektar公司设计的新型重组人IL-15聚乙二醇偶联物，具有更优的药物动力学，其半衰期可达15.2小时（非改造的IL-15在人体内半衰期低于1小时）。目前NKTR-255已进入临床Ⅲ期。2023年Nektar宣布与西比曼开展临床研究，评估NKTR-255与C-TIL051（TIL细胞疗法）联合治疗抗PD-1复发或难治的晚期NSCLC的效果。

HCW9218是HCW Biologics开发的双功能融合蛋白复合物，靶向TGF-β受体和IL-15，能够中和肿瘤细胞分泌的免疫抑制细胞因子，并激活CD8+ T和NK细胞的细胞毒性作用。目前已进入临床Ⅱ期，适应症为转移性胰腺癌。

BNZ-1是Bioniz开发的多细胞因子抑制剂，可选择性抑制IL-2、IL-9和IL-15。BNZ-1已获得FDA授予的孤儿药称号，药融云数据库显示已进入临床Ⅱ期，适应症为复发性或难治性CTCL（原发性皮肤T细胞淋巴瘤）患者。

BJ-001是博际生物自主研发的肿瘤靶向性IL-15融合蛋白，可通过结构域中的靶向分子使其在整合素高表达的肿瘤中富集，降低毒性同时增强疗效。目前在中美进行临床Ⅰ期，适应症为晚期实体瘤。

恒瑞医药研发的SHR-1501通过IL15的L52C突变和IL15Ra的S40C突变增加IL15-IL15Ra复合物稳定性，在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性。目前已进入临床Ⅱ期，适应症为膀胱癌。

细胞因子疗法小结

据不完全统计，目前全球在研IL-15药物有200种，进入临床阶段的约90种。除了IL-15超级激动剂外，还有单抗、双抗、三抗、细胞疗法等。在研适应症广泛，包括实体瘤（膀胱癌、肺癌、胰腺癌等）、淋巴瘤。多发性骨髓瘤、类风湿关节炎等。

义翘神州成功开发一系列更高质量的GMP级细胞因子，可用于细胞因子或免疫细胞治疗研究。

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【参考文献】

1，FDA approves nogapendekin alfa inbakicept-pmln for BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer. Retrieved April 22, 2024 from https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-alfa-inbakicept-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer
2，Anktiva Prescribing Information. Retrieved April 22, 2024 from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761336s000lbl.pdf
3，Lui, G., etal.  Exploiting an Interleukin-15 Heterodimeric Agonist (N803) for Effective Immunotherapy of Solid Malignancies. Cells. 2023, https://doi.org/10.3390/cells12121611
4，Zhou, Y., et al. Interleukin 15 in Cell-Based Cancer Immunotherapy. Int. J. Mol. Sci. 2022,  https://doi.org/10.3390/ijms23137311
5，Mishra A, et al. Molecular pathways: interleukin-15 signaling in health and in cancer. Clinical Cancer Research, 2014, 20(8): 2044-2050.
6，Jakobisiak M, et al. Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy[. Cytokine & Growth Factor Reviews, 2011, 22(2): 99-108.
7. 药融云数据库，https://www.pharnexcloud.com/
8. 各公司官网发布信息（官网或财报）。