前情提要

CD3×CD20双特异性抗体迎来爆发期。不足半年时间，FDA批准了三款双抗的上市，分别是罗氏的Lunsumio（Mosunetuzumab）和Columvi（Glofitamab），以及艾伯维/Genmab的Epkinly（Epcoritamab）。但是近日FDA却踩了“刹车”，拒绝批准第四款CD3×CD20双抗Odronextamab的上市。

拒绝的理由是验证性临床试验未启动，这是自2022年加速审批新政策推出后首次出现在FDA的CRL信函中的理由。通常药企在获得加速批准的情况下会采取拖延战略，不按时完成验证性临床试验。以前FDA也会采取灵活策略，不会强制要求企业完成。但是这次FDA向企业拖延说“NO”，拒绝批准上市。

双特异性抗体（bsAbs）在癌症治疗领域具有巨大潜力。截止到2024年3月底，已有14款双抗获批上市。双抗同时靶向两种不同的抗原，需要对靶点选择、表位位置、亲和力范围、结合部位等进行设计匹配，选择最优的解决方案。
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01  关于Odronextamab

Odronextamab属于靶向CD20×CD3的双特异抗体，其基本骨架为IgG4。在抗体设计上，采用共同的轻链防止抗体轻重链错配，重链Fc存在H435R、Y436F突变，可以降低与蛋白A的结合能力，有利于抗体纯化生产。

临床数据显示，接受Odronextamab治疗22个月后，可评估疗效的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者肿瘤完全消失的比例（完全缓解率，CR）达到75%，肿瘤大幅缩小或消失的比例（客观缓解率，ORR）为82%，平均缓解持续时间为20.5个月。

在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者治疗方面，平均随访21个月时，未接受过CAR-T治疗的患者CR为31%，ORR为49%，平均缓解持续时间为18个月。

Odronextamab积极的治疗效果使其获得FDA的孤儿药认定，以及治疗滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的快速通道认定。

 

02  关于CD3双抗

CD3蛋白结构包括N末端胞外区、跨膜结构域和免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）所在的胞质尾区。TCR-CD3复合物在T细胞表达，是启动T细胞活化和分化发育的关键分子。复合物刺激的数量和质量将决定T细胞免疫应答的效果。

CD3复合物是恶性淋巴瘤和白血病分类的重要T细胞标志物。目前CD3靶向药研究最多的是双抗，可使CD3+ T细胞重定向靶向杀伤癌细胞。据药融云数据显示，目前全球约有110个CD3双抗在研药物，涉及到的靶点有BCMA、CD19、CD20、CD47、EGFR、EpCAM、HER2等。

 

03  关于CD3×CD20

CD20是B细胞表面标志物，参与B细胞的发育和分化。CD20在大多数B细胞恶性肿瘤中表达，如淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等。

CD3×CD20是血液肿瘤治疗的黄金组合靶点。CAR-T和CD3双抗率先在血液肿瘤领域打开局面，两者互为补充。据统计CD3双抗在CAR-T复发的患者中具有10-20%的响应率，为耐药性复发或难治的患者提供新的治疗选择。

CD3×CD20双抗同时结合B细胞上的CD20和T细胞上的CD3。双抗靶向定位肿瘤细胞表面的CD20，同时连接T细胞表面的CD3，募集T细胞到肿瘤细胞周围并激活T细胞的杀伤功能。

短短半年（2022年12月23日至2023年6月15日），FDA批准了三款CD3×CD20双抗上市，更多处于临床研发或临床前阶段。据CDE官网显示，神州细胞自主研发的SCTB35双抗CD20×CD3获批临床，拟治疗复发或难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。

04  更多CD3双抗

Blincyto是全球获批的CD3×CD19双特异性抗体，并于2020年在国内获批用于治疗成人复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）。目前，百济神州、绿竹生物、健能隆、爱思迈继续在深耕细作。

CD3×BCMA双抗已有2款上市，分别是辉瑞的ELREXFIO（Elranatamab）和强生的TECVAYLI（Teclistamab），用于治疗患有复发性或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。在国内，鲁南制药、岸迈生物、康诺亚均有CD3×BCMA双抗研发管线布局。

EGFR已有多款小分子明星产品，但随着Amivantamab双抗（EGFR×c-Met）的获批，药物开发中心开始发生转移。时迈药业研发SMET-12已进入临床2期，适应症为多种实体瘤。临床前数据显示，SMET-12体内抑瘤率达90%以上，且耐受性良好。智康弘义开发BC3448处于临床1期，表现出比帕尼单抗更强的体内抗肿瘤活性。

卡妥索单抗（Catumaxomab）是最早上市的双特异性抗体，靶向CD3×EpCAM，治疗EpCAM阳性的结直肠癌患者的恶性腹水。由于较强的免疫原性和商业原因已于2017年退市。国内凌腾生物正在开展治疗伴腹膜转移的晚期胃癌和非肌层浸润性膀胱癌的卡妥索单抗临床研究。友芝友生物的M701双抗进行了人源化改造，免疫原性显著降低，可持续给药。

4月1日，Context公司递交CLDN6/CD3双抗新药（CTIM-76）临床研究申请。研究表明CTIM-76对CLDN6+癌细胞特异性裂解，并激活T细胞，具有剂量方便、免疫原性风险低潜力，可用于治疗CLDN6阳性转移性实体瘤患者。

百济神州和安进共同研发了7款CD3双抗，具体信息如下：

CD3双抗研发小结

已获批的CD3双抗均用于血液瘤治疗，靶点主要集中在CD19、CD20、BCMA、EGFR等。同时CD3双抗也已开始在实体瘤领域的研究，相关靶点有CEA、EpCAM、HER2、PSMA等。

助力双/多特异性抗体开发，义翘神州提供高质量的CD3系列蛋白、多次跨膜蛋白、免疫检查点靶点蛋白以及更多蛋白产品。应用于抗体药物筛选、细胞学验证以及种属交叉反应等多个场景，加速双抗药物的开发进程。

 

【参考文献】

1. Tingxun Lu, et al. The progress of novel strategies on immune‑based therapy in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. Experimental Hematology & Oncology. 2023, https://doi.org/10.1186/s40164-023-00432-z
2. Christian Klein, The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. nature reviews drug discovery. 2024, https://doi.org/10.1038/s41573-024-00896-6
3. Ajit Singh, Sundee Dees and Iqbal S. Grewal . Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. British Journal of Cancer. 2021, https://doi.org/10.1038/s41416-020-01225-5
4. 药融云数据库，https://www.pharnexcloud.com/
5. 各公司官网发布信息。