重 磅 信 息

3月26日，美国FDA批准默沙东“first-in-class”疗法Sotatercept（商品名：Winrevair）上市，用于治疗肺动脉高压（PAH）。
Sotatercept是ⅡA型激活素受体（ACVR2A）融合蛋白，可逆转肺动脉壁和右心室重构，从根本上改变PAH治疗方式，被行业媒体Evaluate评为2024年潜在重磅疗法之一。
据药融云数据库统计，全球PAH相关药物研发超过900个，其中处于药物发现阶段的有641个。相关靶点超过200个，比如：ACVR2A、BMPR2、TGF-β、PDGF、VEGF等。 
作为重组技术的全球引航者，义翘神州提供PAH相关的高品质药物靶点蛋白及抗体产品，支持PAH药物发现和药物开发研究。

1  关于Sotatercept

Sotatercept，商品名为Winrevair，是默沙东在2021年以115亿美元购自Acceleron Pharma公司的关键疗法。Sotatercept直接作用于疾病根源，为改善预后、延长生存期带来新希望。
Sotatercept将ACVR2A经过改造的胞外域与抗体Fc端融合在一起，阻断激活素与细胞膜上的受体结合，降低激活素介导的信号传导。Sotatercept可逆转肺动脉壁和右心室的重塑。关键性Ⅲ期临床试验达到主要终点，将患者的临床恶化或死亡风险降低了84%，对右心功能和大小产生积极影响。

Sotatercept作用原理（源自参考文献：DOI: 10.1056/NEJMoa2024277）

ACVR2A属于TGF-β超家族成员之一。从全球研发情况来看，ACVR2A靶点竞争格局良好。在研药物适应症以肥胖症、肺动脉高压、心血管疾病为主，全球研发进度以Ⅱ期临床为主。

数据来自药融云数据库和各公司官网公开信息。

02  PAH新药研发

PAH是一种进行性疾病，由不同发病机制导致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉血压升高，继而发展成右心衰竭甚至死亡。PAH的特征是肺血管重构，五年死亡率为43%，预后极差。

现有PAH疗法主要是作为血管扩张剂降低血管阻力，但无法逆转由炎症、增殖和纤维化引起的血管重塑，“治标不治本”，亟需开发逆转肺血管重构的药物。

PAH新药开发主要分为两个方向：
1）基于经典通路的新药研发
2）新兴靶点药物开发
目前全球有多款用于治疗PAH的靶向药物处于Ⅲ期临床阶段，且靶点多样。

处于Ⅲ期临床的PAH靶向药

*数据来自药融云数据库和各公司官网公开信息

1 经典通路的新药研发

肺动脉高压的治疗方式以靶向药为主，目前PAH的靶向药物治疗主要针对三大致病途径调节血管收缩或舒张，包括内皮素通路、一氧化氮通路、前列环素通路。

已批准上市的PAH药物靶点及分子机制（源自参考文献：doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207170）

内皮素受体有ET-A和ET-B，比如马昔腾坦属于ETAR/ETBR拮抗剂，用于治疗PAH。

3月22日，美国FDA批准强生的Opsynvi单片剂上市，用于治疗WHO功能分级（FC）为II-III级的肺动脉高压（PAH）成人患者。Opsynvi是内皮素受体拮抗剂（ERA）马昔腾坦和磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂他达拉非的单片剂组合，可显著降低肺血管阻力。这是获FDA批准的PAH单片剂组合疗法。

阻断内皮素受体A的药物存在副作用大、难高剂量使用的不足。Getagozumab（GMA-301）是鸿运华宁自主研发的全球靶向ET-A的人源化单克隆抗体，安全性显著优于现有小分子药物。

鸿运华宁还开发了GMA-306双特异性抗体，靶向内皮素受体A和TGFBR，除了具有GMA-301缓解血管阻力外，还具有缓解肺动脉重构和血管纤维化的功能，可能会成为新一代的用于治疗伴有血管或肺组织纤维化的严重型PAH疗法。

改变靶向药物剂型更有利于PAH治疗，比如吸入式伐地那非（PDE5抑制剂）可更好作用于肺循环，影响患者运动耐量。吸入式曲前列尼尔（靶向PGI2）可显著改善患者6分钟步行距离。贝前列素钠缓释片（靶向PGI2）可改善患者的运动耐力。

2  新兴治疗靶点

PAH新通路治疗靶点（源自参考文献：doi: 10.1007/s40265-023-01862-z）

新兴通路靶点主要有以下方向：
1. BMPR2 / TGF-β通路：Sotatercept
2. 生长因子通路（PDGF、VEGF、EGF）：伊马替尼（Imatinib）
3. 血清素通路（Serotonin）：Brilaroxazine、Rodatristat ethyl
4. 血管活性肠肽（VIP）通路：Pemziviptadil
5. 炎症与免疫通路：乌苯美司（Ubenimex）、托珠单抗（Tocilizumab）、Anakinra、利妥昔单抗（Rituximab）
6. 线粒体和氧化应激通路：辛伐他汀（Simvastatin）、Selonsertib、Bardoxolone、奥拉帕利（Olaparib）

在PAH患者中，BMPR2-ACVR2A信号失调，导致肺动脉平滑肌细胞和内皮细胞增殖信号活跃，抗增殖信号受到抑制，诱发肺血管重构和肺动脉高压。全球用于PAH适应症的BMPR2 / TGF-β通路靶点药物研发情况：

图注：无

Marius M Hoeper等人对口服伊马替尼治疗PAH的有效性进行了探索，由于存在44%的严重不良事件和药物停用，导致项目终止。

吸入式伊马替尼可有效抑制PDGF与PDGFR结合，从而抑制肺动脉平滑肌的增值和肺血管的重构。AV 101研究是一项评价吸入伊马替尼治疗PAH的安全性和有效性研究，目前已进入Ⅲ期临床阶段。

松弛素（Relaxin）是一种内源性异二聚胰岛素样肽，可作用于其受体RXFP1。临床前和临床研究已取得积极结果，松弛素可通过增强内皮介导的血管舒张机制，促进心血管系统中的心脏保护和抗纤维化作用。AZD3427是阿斯利康在研的一款松弛素融合蛋白，正在针对心力衰竭和肺动脉高压患者开展2期临床试验，评估AZD3427治疗24周后患者肺血管阻力降低情况。

PAH 新药研发小结

总之，新通路靶点研究更加复杂，不直接涉及心血管生物学，作用机制主要为抗增殖。在PAH发病机制中作用的数据大多来自动物模型，难以密切反映人类疾病，因此造成新兴通路靶点研究成功率低。

【参考文献】

1. Sagar Dhoble, et al. Comprehensive review on novel targets and emerging therapeutic modalities for pulmonary arterial Hypertension. International Journal of Pharmaceutics, 2022. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2022.121792
2. Ayedh K. Alamri, Christy L. Ma and John J. Ryan. Novel Drugs for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Where Are We Going?Drugs, 2023. https://doi.org/10.1007/s40265-023-01862-z
3. Marc Humbert, Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2021. DOI: 10.1056/NEJMoa2024277
4. Sachindra R. Joshi, Sotatercept analog suppresses inflammation to reverse experimental pulmonary arterial hypertension. Scientific Reports, https://doi.org/10.1038/s41598-022-11435-x
5. Marc Humbert, Hossein-Ardeschir Ghofrani. The molecular targets of approved treatments for pulmonary arterial hypertension. Thorax 2016. doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207170
6. Dermot S. O’Callaghan, et al. Treatment of pulmonary arterial hypertension with targeted therapies. Nat. Rev. Cardiol. 2011, doi:10.1038/nrcardio.2011.104
7. 药融云数据库，https://www.pharnexcloud.com/
8. 各公司官网发布信息。