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北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)
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Recombinant Human PD-L1 / B7-H1 / CD274 Protein (Fc Tag) | 重组人 PD-L1 / B7-H1 / CD274 蛋白 (Fc标签)
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从鼠源到人源，单克隆抗体的“蜕变之路”
人阅读 发布时间：2020-08-12 16:45
抗体是由B细胞分化成的浆细胞所产生免疫球蛋白，在免疫系统受到刺激时，会与相应抗原发生特异性结合反应。在上上个世纪末（1890年），第一次利用血清注射治疗疾病的成功，为现代医学开创了新的道路。后来人们确定其有效成分为抗体，并在1975年利用杂交瘤技术制备了第一支单克隆抗体。
单抗制备技术也先后经历了四个发展阶段：
第一代：鼠源单抗（momab）：杂交瘤单克隆抗体技术
第二代：人鼠嵌合单抗（ximab）：嵌合抗体和人源化改造单克隆抗体技术
第三代：人源化单抗（zumab）：全人源单克隆抗体技术
第四代：全人源化单抗（mumab）：天然全人源化单克隆抗体技术
第一代鼠源抗体能够被人体免疫系统识别，引起人抗鼠抗体反应，使得单抗疗效减弱，并且引起严重的不良反应，因此第一代单抗的临床应用受到极大的限制。而人源化单抗和全人源化单抗能够克服人抗鼠抗体反应，避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除，提高单抗的药效。尤其是全人源化单抗的可变区和恒定区都是人源的，能够去除免疫原性和毒副作用。这些因素使得人源化（和全人源化）单抗药物具有高亲和力、高特异性及毒副作用小的特点，因此成为目前治疗性抗体发展的重点。
接下来，我们将对单抗药物的发展历程做进一步的介绍。
杂交瘤单克隆抗体技术
杂交瘤技术是比较成熟的、技术难度较低的抗体制备技术，现在大多数的实验室还在使用。杂交瘤技术是将小鼠脾脏中的B细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合后，得到的杂交细胞能够分泌抗体和无限传代。这一技术主要有两次筛选过程，第一次是使用选择性培养基选出杂交瘤细胞；第二次就是进一步选出能产生我们需要的抗原特异性抗体的杂交瘤细胞。
杂交瘤技术制备的鼠单抗可以引起人体明显的副作用，比如鼠单抗的FC不能引起人体免疫反应，产生抗体依赖性细胞介导或补体依赖的细胞毒作用，并且鼠抗体会被人体免疫系统识别为异源蛋白，被快速清除，影响药效。
嵌合抗体和人源化改造单克隆抗体技术
嵌合抗体用人源的抗体产生基因的恒定区序列来代替小鼠相应的抗体基因的恒定区序列，大大的降低了鼠源抗体产生的免疫原性反应，使抗体的70%成分都是人成分，然后插入载体，转染细胞生产抗体。虽然抗体可变区的抗原识别序列仅占嵌合单克隆抗体非常少的一部分，但鼠源性基因仍然是存在的。
人源化抗体改造是将鼠源单抗可变区中6个CDR与人的相对保守的可变区框架区（FR）结合，基因重组之后表达出蛋白。人源化程度可达95%，但是大多数的抗体经过人源化改造后，亲和力和特异性都会降低，并且具有较强的免疫原性。
全人源单克隆抗体技术
全人源抗体，是指组成抗体的氨基酸序列全部来自人类。现在已经有四种技术可以用于全人源抗体制备。
第一种噬菌体展示技术，是目前发展较为成熟的单抗药物制备技术，是将抗体基因序列插入到噬菌体外壳蛋白的结构基因中，使抗体基因与外壳蛋白一起表达。噬菌体展示技术仅需获得相应抗体片段的基因序列，就可快速筛选单抗，可以避免避免杂交瘤技术的限制性。抗体人源成分100%，降低免疫原性。
第二种酵母展示技术，属于真核表达系统，可以提高抗体折叠的正确性及表达后修饰的三维结构，进而提高细胞表面蛋白结合的亲和力和稳定性。并且与噬菌体相比，酵母细胞更大，利于流式细胞技术和荧光激活细胞的分选。
第三种转基因动物全人源化抗体，是将人类抗体重链和轻链基因转入抗体基因缺陷的小鼠，再用抗原免疫小鼠就可获得全人源抗体。该技术避免了对每种抗体的单一人源化改造，使抗体制备成本减少，开发周期缩短。当然，这种技术产生的抗体是在小鼠体内成熟的，没有经过人体环境的免疫选择，从本质上来说属于“鼠源化”人单抗，存在一定的安全隐患。
第四种，单个B细胞抗体制备技术，主要是EBV转化B细胞技术，是利用EB病毒在体外能感染正常的B细胞，使之变成无限传代的淋巴细胞系的原理，制备分泌人单抗的杂交瘤细胞。一般有三个步骤：鉴定和分离单个B细胞、扩增和克隆抗体基因及表达、筛选和鉴定抗原特异性抗体。该技术保留了轻重链可变区的天然配对，具有基因多样性好、效率高、所需细胞量少等优势，因此更多用来制备天然全人源单克隆抗体药物。
天然全人源单克隆抗体技术
是指抗体来自于天然的人体B细胞，涉及到的技术包括人骨髓瘤细胞技术、B细胞永生化技术（EBV转化B细胞克隆及其他细胞因子辅助B细胞克隆）、单个B细胞RT-PCR及单个B细胞测序等技术。这些技术的核心就是获得可无限传代的人体B细胞，以单个B细胞表达目的单克隆抗体。
目前，单克隆抗体已经成为生物医药的重要领域，成功用于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病的治疗。
单抗制备技术也先后经历了四个发展阶段：
第一代：鼠源单抗（momab）：杂交瘤单克隆抗体技术
第二代：人鼠嵌合单抗（ximab）：嵌合抗体和人源化改造单克隆抗体技术
第三代：人源化单抗（zumab）：全人源单克隆抗体技术
第四代：全人源化单抗（mumab）：天然全人源化单克隆抗体技术
第一代鼠源抗体能够被人体免疫系统识别，引起人抗鼠抗体反应，使得单抗疗效减弱，并且引起严重的不良反应，因此第一代单抗的临床应用受到极大的限制。而人源化单抗和全人源化单抗能够克服人抗鼠抗体反应，避免单抗分子被免疫系统当作异源蛋白而被快速清除，提高单抗的药效。尤其是全人源化单抗的可变区和恒定区都是人源的，能够去除免疫原性和毒副作用。这些因素使得人源化（和全人源化）单抗药物具有高亲和力、高特异性及毒副作用小的特点，因此成为目前治疗性抗体发展的重点。
接下来，我们将对单抗药物的发展历程做进一步的介绍。
杂交瘤单克隆抗体技术
杂交瘤技术是比较成熟的、技术难度较低的抗体制备技术，现在大多数的实验室还在使用。杂交瘤技术是将小鼠脾脏中的B细胞与小鼠骨髓瘤细胞融合后，得到的杂交细胞能够分泌抗体和无限传代。这一技术主要有两次筛选过程，第一次是使用选择性培养基选出杂交瘤细胞；第二次就是进一步选出能产生我们需要的抗原特异性抗体的杂交瘤细胞。
杂交瘤技术制备的鼠单抗可以引起人体明显的副作用，比如鼠单抗的FC不能引起人体免疫反应，产生抗体依赖性细胞介导或补体依赖的细胞毒作用，并且鼠抗体会被人体免疫系统识别为异源蛋白，被快速清除，影响药效。
嵌合抗体和人源化改造单克隆抗体技术
嵌合抗体用人源的抗体产生基因的恒定区序列来代替小鼠相应的抗体基因的恒定区序列，大大的降低了鼠源抗体产生的免疫原性反应，使抗体的70%成分都是人成分，然后插入载体，转染细胞生产抗体。虽然抗体可变区的抗原识别序列仅占嵌合单克隆抗体非常少的一部分，但鼠源性基因仍然是存在的。
人源化抗体改造是将鼠源单抗可变区中6个CDR与人的相对保守的可变区框架区（FR）结合，基因重组之后表达出蛋白。人源化程度可达95%，但是大多数的抗体经过人源化改造后，亲和力和特异性都会降低，并且具有较强的免疫原性。
全人源单克隆抗体技术
全人源抗体，是指组成抗体的氨基酸序列全部来自人类。现在已经有四种技术可以用于全人源抗体制备。
第一种噬菌体展示技术，是目前发展较为成熟的单抗药物制备技术，是将抗体基因序列插入到噬菌体外壳蛋白的结构基因中，使抗体基因与外壳蛋白一起表达。噬菌体展示技术仅需获得相应抗体片段的基因序列，就可快速筛选单抗，可以避免避免杂交瘤技术的限制性。抗体人源成分100%，降低免疫原性。
第二种酵母展示技术，属于真核表达系统，可以提高抗体折叠的正确性及表达后修饰的三维结构，进而提高细胞表面蛋白结合的亲和力和稳定性。并且与噬菌体相比，酵母细胞更大，利于流式细胞技术和荧光激活细胞的分选。
第三种转基因动物全人源化抗体，是将人类抗体重链和轻链基因转入抗体基因缺陷的小鼠，再用抗原免疫小鼠就可获得全人源抗体。该技术避免了对每种抗体的单一人源化改造，使抗体制备成本减少，开发周期缩短。当然，这种技术产生的抗体是在小鼠体内成熟的，没有经过人体环境的免疫选择，从本质上来说属于“鼠源化”人单抗，存在一定的安全隐患。
第四种，单个B细胞抗体制备技术，主要是EBV转化B细胞技术，是利用EB病毒在体外能感染正常的B细胞，使之变成无限传代的淋巴细胞系的原理，制备分泌人单抗的杂交瘤细胞。一般有三个步骤：鉴定和分离单个B细胞、扩增和克隆抗体基因及表达、筛选和鉴定抗原特异性抗体。该技术保留了轻重链可变区的天然配对，具有基因多样性好、效率高、所需细胞量少等优势，因此更多用来制备天然全人源单克隆抗体药物。
天然全人源单克隆抗体技术
是指抗体来自于天然的人体B细胞，涉及到的技术包括人骨髓瘤细胞技术、B细胞永生化技术（EBV转化B细胞克隆及其他细胞因子辅助B细胞克隆）、单个B细胞RT-PCR及单个B细胞测序等技术。这些技术的核心就是获得可无限传代的人体B细胞，以单个B细胞表达目的单克隆抗体。
目前，单克隆抗体已经成为生物医药的重要领域，成功用于肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病和移植排斥反应等多种疾病的治疗。
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