Treg细胞×免疫检查点蛋白，两大诺贝尔奖“珠联璧合”将会碰撞出怎样的机遇？

2025年诺贝尔奖的聚光灯再次照亮免疫领域，诺贝尔生理学或医学奖授予在调节性T细胞（Treg）研究中做出开创性贡献的三位科学家：美国学者Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和日本学者坂口志文（Shimon Sakaguchi）。这是一次迟到30年的认可。

 

诺贝尔奖不仅是对基础科学的褒奖，也是未来重磅药物的风向标。Treg仅占T细胞的5%-10%，却是免疫系统的“维稳专家”。Treg的精准调控，涉及多种免疫检查点蛋白，如CTLA-4、LAG3、TIGIT、PD1等，这些靶点即将随着诺奖而受到更多关注。

 

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01 调节性T细胞（Treg）的“两面性”

Treg细胞主要源自胸腺（thymically derived, tTreg）和外周诱导（peripherally induced, pTreg）。tTreg细胞识别并抑制对自身抗原的反应以维持系统耐受性，由CD4单阳性胸腺细胞发育而来。成熟的CD4+FOXP3-常规T细胞（conventional T, Tconv）在TGFβ存在下，上调FOXP3的表达，转变为pTreg细胞。

 

Treg在免疫细胞中比较特殊，不会像效应T细胞那样杀伤肿瘤细胞，也不会像NK、巨噬细胞那样直接吞噬、清除病原体，而是维持免疫系统的平衡，避免免疫反应过度激活或失控。

 

Treg通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，抑制免疫细胞的过度活化，避免其损伤自身组织。

 

Terg通过表面的CTLA-4、LAG3、PD1等免疫检查点蛋白，与效应T细胞、APC表面的受体结合，阻止免疫细胞的攻击。

 

Treg还会消耗细胞微环境中的IL-2，让过度激活的免疫细胞失去活力，维持局部免疫微环境的稳定。

 

Treg的精准调控能力使其在疾病中扮演截然不同的“角色”。在肿瘤微环境中Treg过度聚集，抑制杀伤性T细胞、NK细胞的活性，让本应清除肿瘤的细胞无法发挥作用，帮助肿瘤细胞逃避免疫攻击。但是在自身免疫性疾病中，Treg会启动主动调控机制，通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，或通过细胞间接触直接抑制效应T细胞的活性，从而防止免疫系统过度攻击自身组织。

 

因此，针对Treg的治疗策略可以分为两大类：

 

1. 抑制Treg功能：靶向CTLA-4、PD-1等免疫检查点蛋白或选择性减少Treg细胞，增强抗肿瘤免疫。

 

2. 工程化Treg：利用CAR-T技术改造Treg细胞，使其特异性靶向肿瘤相关抗原，抑制局部炎症而非全身免疫。

 

02 Treg×免疫检查点：两次诺奖的结合

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物学家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰两位科学家在肿瘤免疫学的贡献。

 

艾利森发现了免疫检查点蛋白CTLA-4的“免疫刹车”作用。抑制CTLA-4分子能使T细胞大量增殖并攻击肿瘤细胞。基于该理论，免疫检查点抑制剂伊匹单抗（Ipilimumab，即Y药）问世。本庶佑发现了PD-1的免疫抑制机制，使癌症治疗加速进入免疫治疗时代。

 

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor, ICI）已在血液癌治疗中取得显著效果，但因肿瘤微环境（TME）的限制而在实体瘤中效果差强人意。其中，调节性T细胞（Treg）是TME的关键组分，免疫检查点CTLA-4、TIGIT、TIM-3等对Treg细胞增殖与活性调控起着关键作用，进而影响Treg细胞抑制免疫应答的能力。

免疫检查点在Treg细胞中的信号调控机制

（源自文献：doi: 10.1016/j.intimp.2024.113952）

 

在肿瘤微环境（TME）中，Treg细胞高表达免疫检查点蛋白。传统ICI通过阻断CD4+和CD8+ T细胞表面免疫检查点分子表达引起的抑制通路，重新激活免疫反应。但是由于这些分子也会在Treg表达，因此需要考虑Treg细胞对治疗的反应。

 

时隔七年，免疫治疗再次问鼎诺贝尔奖。围绕Treg细胞的靶点，若成药即为重磅。

 

伊匹单抗（Y药）联合纳武利尤单抗（O药）创造了黑色素瘤一线患者较长生存期记录（mOS 72.1个月）。然而Y药免疫相关不良反应发生率较高。研究人员通过削弱Treg抑制和清除瘤内Treg的核心路径开发新一代CTLA-4抑制剂，如昂科免疫开发的pH敏感型CTLA-4单抗（ONC-392）。ONC-392在pH<6.0的TME中稳定结合CTLA-4并耗竭肿瘤浸润Treg，在正常组织与CTLA-4解离，避免全身毒性。

 

CTLA-4双靶点药物未来可期。通过多通路协同机制能够进一步提升抗肿瘤疗效，其中CTLA-4联合PD-1双靶点药物已获批上市。康方生物研发的卡度尼利单抗于2022年在我国获批上市，是全球获批上市的靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，阻断其与配体PD-L1/PD-L2和B7.1/B7.2的相互作用，适应症有宫颈癌和胃癌或胃食管结合部腺癌。

 

从CTLA-4、PD-1单靶点抑制剂，到PD-1/CTLA-4双靶点抗体，再到PD-1/VEGF/CTLA-4三靶点创新药物，围绕免疫检查点和Treg细胞这两个诺奖机制的研究一直在不断突破。国内企业在这一领域呈现出多维突破、齐头并进的竞争格局，未来将会开发更多创新药走向国际，为全球肿瘤患者提供新的治疗选择。

 

03 义翘神州免疫检查点蛋白

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【参考文献】

1. Imianowski, C.J. et al. Regulatory T cells in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer, 2025.

2. Guoxin Li, et al. Unleashing the Power of immune Checkpoints: A new strategy for enhancing Treg cells depletion to boost antitumor immunity. International Immunopharmacology, 2025.

3. Yan, S. et al. Regulatory T cells in rheumatoid arthritis: functions, development, regulation, and therapeutic potential. Cell. Mol. Life Sci. 2022.