ADC“双打时代”来临！双载荷ADC能否实现1+1＞2的杀伤力？

01 引言

毫无疑问，ADC是近几年药物研发领域的热门之一，不仅市场规模逐年增长，获批产品数量也呈指数增长趋势。据不完全统计全球已有19款ADC获批上市。据智慧芽统计，全球在研项目超过1000项。2024年有6款“生物导弹”销售额突破10亿美元，Enhertu以37.54亿美元，成为驱动ADC增长的核心引擎。
与此同时，ADC也面临着肿瘤异质性和耐药性的挑战。为了克服这些问题，ADC进入了“双打”时代：双靶点、双载荷、双靶点双载荷……
双靶点ADC的“课代表”是百利天恒的EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1。首先是2023年与BMS达成84亿美元的交易，其次是在2025年7月2日公布其治疗鼻咽癌的关键临床III期试验达到主要终点，正式叩响上市的大门，有望成为全球双抗ADC药物。
如今，双载荷ADC又爆发了，掀起新的浪潮。在2025年的美国癌症研究协会年会（AACR）上，双载荷成为新的焦点，至少有14个亮相。近日，Nature Reviews Drug Discovery（IF 101.8）期刊对双载荷ADC进行了概述，已有两款进入临床阶段，数十款候选药物正处于临床前开发阶段。

02 何为双载荷？

如果说双抗ADC是“双弹头魔法子弹”，那么双载荷ADC就是“一弹双星”！
双载荷ADC在一种抗体上同时偶联两种不同作用机制的细胞毒性载荷（Payload）或同一种载荷的两种不同连接子（Linker）。双载荷ADC可在肿瘤细胞对其中一种载荷产生耐药时，利用另一种载荷持续杀伤肿瘤，还有望覆盖肿瘤的不同细胞亚型，提高抗肿瘤的全面性和持久性。

不同载荷ADC的特点（源自文献：doi: 10.1038/s41557-024-01507-y）

 

ADC由单克隆抗体（Antibody）、细胞毒素载荷（Payload）和连接子（Linker）三部分组成，利用抗体将小分子毒素递送至靶细胞内，兼具传统化疗的杀伤效应及抗体的精准靶向性。

单载荷ADC的不足主要体现在耐药性和疗效不足。比如拓扑异构酶突变会对Topo1i类载荷耐药（如SN-38、Dxd），微管蛋白亚型改变会影响微管抑制剂（DM1）的结合。ATP结合盒转运蛋白（MDR1、BCRP、MRP1等）过表达，会造成载荷外排泵上调，主动将细胞内的Payload排出，降低胞内载荷浓度，常见于微管抑制剂（DM1、MMAE）或蒽环类的ADC中。有研究发现，耐药细胞系中MDR1和MRP1的表达上调，会使罗氏T-DM1的载荷DM1外排增加，如果联用转运蛋白抑制剂可恢复ADC敏感性。

 

双载荷ADC站在“巨人”的肩膀上，已经来到爆发前夜，拥有的热度。据统计，据统计，CatenaBio、Araris、Callio Therapeutics、Acepodia等已相继披露相关管线，康弘药业、宜联生物、多禧生物、康宁杰瑞、信达生物等国内企业也纷纷布局。

 

表1. 部分双载荷ADC在研产品（源自AACR或各公司公告）

 

03 Payload类型及双载荷常见组合

Payload是ADC在细胞内发挥毒性作用的关键，决定ADC的效力和适应症范围。新型拓扑异构酶抑制剂，如Exatecan衍生物Dxd、SN-38等，已成为ADC药物“开疆拓土的急先锋”。

Payload历经三代技术迭代，第一代使用细胞毒性载荷，如甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素，第二代以微管蛋白抑制剂为主，第三代主要为DNA损伤剂。

如今最耀眼的Payload当属拓扑异构酶抑制剂。这类物质通过特异性阻断癌细胞DNA复制，实现高效杀灭肿瘤细胞的同时降低副作用。

 

表2. 常见Payload类型及作用机制

Payload	主要代表	作用机制
微管蛋白抑制剂	海兔毒素类：MMAE、MMAF	与微管蛋白牢固结合抑制微管的形成和聚合
	美登毒素类：DM1、DM4	与微管蛋白结合，引起细胞在G2/M期生长阻滞
DNA损伤剂	卡奇霉素、PBD二聚体	通过双链断裂、烷基化、嵌合、交联等破坏DNA
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂	SN-38、Dxd、拓扑替康	阻断拓扑异构酶的修复功能，导致DNA损伤
RNA聚合酶抑制剂	鹅膏菌素、雷公藤甲素	抑制RNA合成
免疫调节剂	STING激动剂、免疫检查点抑制剂	激活免疫系统，增强抗肿瘤免疫

 

从上文我们可知，选择合适的载荷和连接方式是双载荷ADC成功的关键。热门双载荷组合有DNA损伤+修复抑制、细胞毒性+免疫激活。比如Topo1i引发DNA断裂，ATR抑制剂或PARP抑制剂阻断损伤修复。或者细胞毒性载荷杀伤肿瘤细胞，诱导免疫原性死亡，同时STING激动剂激活免疫微环境，实现长效抗肿瘤应答。

目前，康弘药业的KH815和信达生物的IBI3020已率先进入临床研究，但双载荷ADC的竞赛才刚刚拉开帷幕，未来充满挑战和不确定，让我们一起期待破局者的出现吧。

 

04 ADC PK分析

无论是单载荷ADC还是双载荷ADC，在开发过程中都需要确定其稳定性、药物释放速率、药效性和毒性等，尤其是肿瘤细胞内有效载荷的分子浓度。ADC异质性较高，必须评估多种待测物才能确定其PK特征。常用于表征ADC药物PK特征的待测物包括总抗体、偶联抗体、偶联药物、游离药物等。

抗体试剂是ADC分析的重要组成部分之一。总抗体和偶联抗体通常用ELISA检测，需要高亲和力、高特异性的抗Payload抗体。ADC给药后会发生Payload的解离，导致未结合的Payload增加和DAR发生变化。因此对偶联抗体和偶联在抗体上的Payload定量分析有助于评估ADC药效，以及评估Payload的暴露情况，对ADC整体评估至关重要。

 

义翘神州抗Payload抗体

义翘神州已成功开发了高纯度、高特异性、高亲和力的抗Payload抗体，用于检测ADC药物的血浆或血清动力学特征、DAR值和载药量分布，是ADC临床前及临床阶段PK分析的重要工具之一！

 

【参考文献】
1. Journeaux, T., Bernardes, G.J.L. Homogeneous multi-payload antibody-drug conjugates. Nat. Chem. 2024.

2. Wen M, et al. Homogeneous antibody-drug conjugates with dual payloads: potential, methods and considerations. MAbs. 2025. doi:10.1080/19420862.2025.2498162

3. Asher Mullard. Dual-payload ADCs move into first oncology clinical trials. Nature Reviews Drug Discovery, 2025.