2025年FDA获批上市的激酶抑制剂会花落谁家呢？

前言动态

大家是否了解1型神经纤维瘤病（NF1）这一罕见病呢？在医学上它被称为拆不掉的“定时炸弹”、切不完的肿瘤。

NF1临床表现多样，影响皮肤、眼部、神经等系统。丛状神经纤维瘤（PN）作为NF1的一种表现形式，其发病率为30%-50%。PN在儿童期生长最迅速，可造成多种并发症，恶变风险高。

手术治疗PN效果有限，难以完全切除，且复发率高，迫切需要新的治疗手段。近年来，靶向治疗取得了显著进展，尤其是MEK抑制剂。研究发现，通过抑制MEK活性，可以有效抑制肿瘤的无限增殖和生长。

据SpringWorks Therapeutics宣布，美国FDA已接受该公司在研MEK抑制剂Mirdametinib的新药申请（NDA）。该申请的PDUFA目标日期为2025年2月28日，有望成为2025款获批上市的激酶抑制剂，用于治疗儿童和成人1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤（NF1-PN）。

MEK抑制剂研究正当时，目前全球已获批上市5款药物。新型MEK抑制剂研究也在火热进行中。

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品，已成功开发20多种MEK激酶野生型和突变型蛋白，助力抑制剂药物发现和开发项目。

正视1型神经纤维瘤病治疗难点，守护罕见病患者预后

神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）是一种常染色体显性遗传性疾病，于2023年进入我国《第二批罕见病目录》。NF在临床和遗传学上主要有3种类型：NF1、NF2和雪旺细胞瘤。NF1属于良性肿瘤，占所有神经纤维瘤病的96%。

NF1多在儿童期发病，临床表现丰富，可累及皮肤、软组织、内脏、骨骼及中枢神经系统等。典型的临床表现有咖啡牛奶斑（6个以上）、腋窝和（或）腹股沟雀斑、神经纤维瘤（如丛状神经纤维瘤）等。年龄渐长，患儿可能出现学习、认知、社交缺陷等更多症状。

NF1是一种治疗难度大、致畸率和致残率高的多系统综合征，对患儿及家庭造成沉重的经济和心理负担，显著影响患儿生活质量。NF1还存在恶变风险，在临床上属于疑难杂症。

丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas，PN）在NF1患者中的发病率高达30%-50%。研究发现88%的NF1患者在基线时至少有1种与PN相关的并发症，包括毁容、运动功能障碍、视力障碍等。如未及时干预，伴随病程进展并发症概率会升高，8%-13%的PN会恶变为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）。

8岁男孩NF1-PN患者的核磁共振影像
（星号部位，源自文献：DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8）

 

结合临床症状和美容考虑，丛状神经纤维瘤手术切除。但由于PN沿神经弥漫生长，与周围组织边界区分不清，难以完全切除。并且对于发生在头颈部、低龄的儿童PN患者来说，切除更需谨慎。

PN手术治疗除了难以完全切除，还存在复发率高的难题。回顾性研究报道其复发率为25%-66%，且可能出现并发症，如围术期出血和神经功能缺损。

鉴于PN手术治疗的有限效果，科研人员一直在探索NF1-PN发病机制及开发有效的治疗策略。新型靶向药物对NF1临床试验的结果，有望为其治疗提供全新的选择，如MEK抑制剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。

靶向治疗：丛状神经纤维瘤患者的曙光

令人欣喜的是，NF1发病机制逐步明朗。

NF1属于NF1基因突变引起的常染色体遗传罕见病。研究发现，NF1基因缺陷造成神经纤维瘤蛋白（NF1）失活，导致Ras-MAPK信号通路激活时间延长，造成细胞过度增殖，同时延长PI3K-Akt信号通路激活时间，使细胞免于凋亡。

 

NF1分子机制
（源自文献：doi: 10.3390/ijms22115850）

MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）处于MAPK信号通路中间部分，可以被上游的激酶（如RAF）激活，并进一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶，从而促进细胞的生长、分化、增殖等活动。

2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期临床试验结果为NF1-PN患者带来曙光，71%的患儿肿瘤体积缩小程度≥20%。随后开启的多中心的单臂研究SPRINT试验表明，Selumetinib治疗后患者的总缓解率（ORR）达到68%，3年无进展生存率（PFS）达84%，最佳响应时的中位缩瘤体积27.9%，74%患者疼痛显著缓解。

基于此，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）共同开发的Selumetinib（商品名Koselugo，科赛优）于2020年4月在美国获得FDA的批准上市，2023年5月在中国正式获批上市，并纳入国家医保目录。

Mirdametinib是另一种在研的新型小分子MEK1/2抑制剂，由SpringWorks Therapeutics公司研发。该疗法目前正在接受美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）的审评，FDA预计在2025年2月28日公布审评结果。

Mirdametinib的关键2b期ReNeu试验已达到主要终点，患者的肿瘤体积显著、持久地减小，疼痛和健康相关生活质量也获得迅速、持续且具有临床意义的改善。试验结果发表在《Journal of Clinical Oncology》。

两名NF1-PN患者（分别为8岁男孩和7岁女孩）的治疗结果，肿瘤体积分别缩小82%和49%。（图片源自doi: 10.1200/JCO.24.01034）

MEK小分子抑制剂研究进展

MEK小分子抑制剂在丛状神经纤维瘤治疗取得良好效果，那么在其他疾病治疗效果怎样呢？

在许多癌症中，蛋白激酶MEK活性高度增强，使肿瘤细胞无限增殖和生长。抑制MEK活性，阻断下游通路，抑制上游基因突变引起的异常活化，进而抑制肿瘤进展。因此，MEK被认为是一个非常重要的治疗癌症的靶点。

截止2024年底，全球已有5款MEK1/2抑制剂获批上市，其中科州药物研发的妥拉美替尼（Tunlametinib，商品名：科露平）是国产MEK抑制剂，也是全球获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤的靶向药物。

全球获批上市的MEK1/2抑制剂
名称	上市时间	研发单位	适应症
Trametinib（曲美替尼，商品名：Mekinist）	2013年FDA，2022年国内获批	GSK	BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、ERK激酶突变的滤泡性甲状腺癌等
Cobimetinib（考比替尼，商品名：Cotellic）	2015年FDA,国内未获批	Exelixis、	BRAF V600阳性不可切除或转移性黑色素瘤
		Roche
Binimetinib（比美替尼，商品名：Mektovi）	2018年FDA,国内未获批	Pfizer、	BRAF V600阳性不可切除或转移性黑色素瘤
		Array Biopharma
Selumetinib（司美替尼，商品名：Koselugo）	2020年FDA，2023年国内获批	AstraZeneca	1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN）
Tunlametinib（妥拉美替尼，商品名：科露平）	FDA未获批，2024年国内获批	科州药物	NRAS突变的晚期黑色素瘤

 

MEK抑制剂新药辈出，临床不断。

目前有多个MEK抑制剂进入不同的研发阶段，涉及企业有复星医药、罗氏、恒瑞医药、辉瑞等。据统计在研MEK1/2项目主要为小分子抑制剂（19个），其他还有靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）、分子胶等。

 

 

源自智慧芽数据库

其中，有多个项目拟用于治疗神经纤维瘤病。

NFX-179凝胶是NFlection Therapeutics公司开发的局部外用治疗1型神经纤维瘤病（NF1）创新药，处于临床II期阶段。NFX-179通过皮肤表面向肿瘤递送容易被代谢降解的MEK抑制剂，抑制Ras-MAPK通路的过度激活，在Ⅱa期试验中获得积极效果。

复迈替尼（FCN-159）是复星医药自主研发发MEK1/2抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤、1型神经纤维瘤病、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等疾病。于2024年5月被CDE纳入优先审评，用于治疗2岁及以上儿童NF1-PN，目前正在进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究。

除此之外，还有两款用于治疗1型神经纤维瘤病的MEK抑制剂正在研发中，分别是正大天晴研发的TQ-B3234处于临床Ⅰ期，Pasithea Therapeutics研发的CIP-137401处于临床前阶段。

总之，MEK1/2抑制剂的开发和研究是当前癌症治疗领域的热点，取得的研究进展令人鼓舞，但也面临耐药性的难题。随着对MEK分子机制和突变体研究的不断深入，以及他治疗方法联合使用，在克服耐药性和提高疗法方面具有极大潜力，为为众多癌症患者带来新的曙光。

MEK激酶抑制剂发现解决方案

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品，已成功开发20多种MEK激酶野生型和突变型蛋白，助力抑制剂药物发现和开发项目。

SignalChem Biotech深耕酶领域二十多年，始终坚持“激酶活性为王”。SignalChem Biotech已成功开发出1100多种高活性重组激酶，包括700+野生型激酶及400+临床相关突变体，并提供高度定制化的酶蛋白和检测方法开发服务、以及快速高效的化合物筛选和分析服务，为科学家提供从基础研究到药物发现及开发的全方位解决方案。

 

MEK蛋白产品列表（部分）
货号	名称	种属	分子
M02-10G	MEK1, Active	Human	MAP2K1
M02-12G	MEK1 (EE), Active	Mouse	MAP2K1
M02-14BG	MEK1, Unactive	Human	MAP2K1
M02-14H	MEK1, Unactive	Human	MAP2K1
M02-16G	MEK1 (K97A), unactive	Human	MAP2K1
M02-16H	MEK1 (K97A), Unactive	Human	MAP2K1
M02-182H	MEK1 (EE), Active	Human	MAP2K1
M03-10G	MEK2, Active	Human	MAP2K2
M03-12H	MEK2 (ED), Active	Human	MAP2K2
M03-14G	MEK2, Unactive	Human	MAP2K2
M04-10G	MEK3 (MAP2K3), Active	Human	MAP2K3
M04-10H	MEK3, Active	Human	MAP2K3
M04-14G	MEK3 (MAP2K3), Unactive	Human	MAP2K3
M04-14H	MEK3 (MAP2K3), Unactive	Human	MAP2K3
M05-10G	MEK4 (MAP2K4), Active	Human	MAP2K4
M05-10H	MEK4 (MAP2K4), Active	Human	MAP2K4
M05-15G	MEK4 (MAP2K4), Unactive	Human	MAP2K4
M06-10G	MEK5, Active	Human	MAP2K5
M07-10G	MEK6, Active	Human	MAP2K6
M07-14G	MEK6 (MAP2K6), Unactive	Human	MAP2K6
M07-14H	MEK6 (MAP2K6), Unactive	Human	MAP2K6
M08-10G	MEK7, Active	Human	Map2k7

 

【参考文献】

1. SpringWorks Therapeutics Announces Publication of the Pivotal Phase 2b ReNeu Trial Evaluating Mirdametinib in Adults and Children with NF1-PN in the Journal of Clinical Oncology.

2. FDA Grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug Application for Mirdametinib for the Treatment of Adults and Children with NF1-PN.

3. Moertel C.L. et al. (2024) “ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma” Journal of Clinical Oncology. 

4. Chunhui Jiang, et al. Tumorigenesis in neurofibromatosis type 1: role of the microenvironment. Oncogene, 2021. 5. Angela C Hirbe, David H Gutmann. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol, 2014. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8

6. 智慧芽数据库