Nature子刊：下一代靶向蛋白质降解的创新研究

TPD研究概述

靶向蛋白质降解（TPD）这一新兴治疗方法，因破解不可成药靶点而备受关注，主要有三大类：分子胶、异双功能降解剂和选择性雌激素受体降解剂。其中众所周知的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）属于异双功能降解剂的一种技术。

2024年5月，300多名来自世界各地的科学家齐聚英国邓迪大学，参加“Protein Degradation in Focus”特别研讨会。10月份Nature Chemical Biology 和 Nature Reviews Drug Discovery期刊分别发表了本次会议的报告和评述文章，对靶向蛋白质降解研究突破和发展趋势进行介绍。2024年11月27日，Nature Reviews Drug Discovery再次发文，对下一代TPD创新方向进行概述。

扩展E3工具箱：会议报告重磅内容

300多名科学家聚焦靶向蛋白降解（TPD），对如何扩展可用于TPD的E3泛素连接酶进行讨论。

人类蛋白质组中的E3泛素连接酶种类超过600种，但目前几乎所有降解剂倾向于招募广泛表达的CRBN和VHL。会议上提出很多概念研究的E3连接酶，如MAGE-A3、DCAF16、DCAF11、CRL5-SOCS2、TRIM25、FBXO22。

研究人员通过不同的机制和结合方式，探索E3泛素连接酶的招募策略。比如来自多伦多大学的David Nie展示了招募新型E3泛素连接酶FBXO22降解核受体结合域蛋白2（NSD2）的研究结果。如利用肿瘤中过表达的HSP90分子伴侣介导的蛋白降解物（CHAMPs），或针对特定组织/肿瘤的E3连接酶，可以增加对癌细胞的靶向性，并减少对组织的影响。

聚焦新靶点：TPD迈向下一程

早期蛋白降解剂研发主要以AR、ER、BTK等靶点为主。现在，蛋白质降解研究步入新的发展阶段，研究人员正在开发更多新的靶蛋白。临床前及临床研发管线显示，传统上难成药（或不可成药）靶点已变得容易实现，比如GSPT1、VAV1、BCL6、STAT6、IKZF2、NEK7、MDM2等。新的靶点预示着TPD技术的应用范围在不断扩大，为药物研发带来新的机遇和挑战。

靶向蛋白降解技术的新靶点

绘制下一代TPD蓝图：创新是关键

在题为：The targeted protein degradation landscape的文章中，研究人员对TPD主要3种类型进行概述。

分子胶分子小、结构简单，可以结合E3泛素连接酶，与靶蛋白相互作用并被蛋白酶体降解。但由于分子胶依赖弱的相互作用，难以理性设计。异双功能降解剂（如PROTAC）具有“哑铃”结构，一端招募E3连接酶，另一端与靶蛋白结合，但是分子较大，难以给药。选择性雌激素受体降解剂（SERD）已在乳腺癌中得到验证，通过与雌激素竞争性结合，招募E3连接酶，实现雌激素受体（ER）的降解。

总之，E3泛素连接酶作为靶向蛋白降解技术的基石，将是下一代TPD创新发展的重要领域。通过创新研究，比如扩展E3连接酶种类，发现更多合适的靶点，以最大限度地提高TPD药物的研发效率和质量。

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PROTAC介导的BRD3泛素反应验证E3泛素连接酶CRBN的活性

【参考文献】

1. Zollman, D., McAulay, K. Protein Degradation in Focus. Nat Chem Biol, 2024.

2. Asher Mullard. Protein degraders push into novel target space. Nature Reviews Drug Discovery, 2024.

3. Kelly Farley, et al. The targeted protein degradation landscape. Nature Reviews Drug Discovery, 2024.