对CTK激酶家族可能不熟悉，但对Ta的“子女”绝对耳熟能详

什么是CTK

CTK是Cytoplasmic Tyrosine Kinases的简写，即细胞质酪氨酸激酶。CTK是一类位于细胞质的非受体酪氨酸激酶，囊括我们熟知的JAK、ABL、BTK、LCK、CSK、SYK等激酶。

CTK在细胞内信号传导中扮演重要角色，尤其是细胞生长、分化、代谢和免疫过程。CTK活性失调与多种癌症和慢性疾病相关。如JAK激酶介导细胞因子相关的信号通路，具有细胞增殖、分化、凋亡及免疫调控作用。Src家族激酶调控细胞的增殖和迁移，LCK是免疫系统中T细胞信号传导的关键因子。

CTK抑制剂研究进展

JAK抑制剂潜力巨大。JAK抑制剂的主要作用机制是选择性地抑制Janus激酶的活性，进而阻断JAK-STAT信号通路。JAK抑制剂已广泛用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病等领域。2011年全球第一款JAK抑制剂芦可替尼获FDA批准上市，目前全球范围内共有11款获批上市。据弗若斯特沙利文预计2030年JAK抑制剂市场规模将增至305亿美元，年复合增长率为8.0%。

 

2024年10月29日，诺华的第四代BCR-ABL抑制剂Scemblix®（asciminib）获得FDA加速批准，用于治疗新诊断的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病（Ph+CML-CP）成年患者。这是一款BCR-ABL变构抑制剂。BCR-ABL基因在临床上出现大量突变位点，目前有许多抑制剂正在进行临床前或临床试验，展现出丰富的结构多样性和潜在的抑制活性。

 

B细胞受体（BCR）信号通路在机体获得性免疫中具有关键作用。抗原结合BCR导致B细胞增殖和分化。该信号通路相关的激酶有LYN、SYK、BTK、PI3K等。BCR信号传导在部分B细胞淋巴瘤中失调。BTK在B细胞和其他造血细胞中表达，不在T细胞中表达。BTK在BCR信号通路的上游，是非常好的抑制性药物靶点。BTK抑制剂已成为多种B细胞恶性肿瘤的标准治疗策略。

 

全球已有6款BTK抑制剂上市，其中10月29日礼来的非共价抑制剂Pirtobrutinib（匹妥布替尼）在我国获批上市。赛诺菲的Rilzabrutinib治疗持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP）成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，计划在今年年底前向FDA递交上市申请，有望成为全球第7款BTK抑制剂。Rilzabrutinib是一种口服、可逆、共价BTK抑制剂，有望成为多种免疫介导疾病的“first-in-class”或“best-in-class”治疗药物。

表1：针对CTKs靶点的药物开发概述

靶点	适应症
JAK	类风湿性关节炎、皮炎、牛皮癣、炎症、脱发等
ABL	BCR-ABL阴性非典型慢性髓系白血病、慢性髓系白血病、帕金森病等
BTK	免疫系统疾病、血液和淋巴类疾病、肿瘤、血小板减少症等
SYK	血小板减少症、急性髓系白血病、炎症性皮肤病、弥漫大B细胞淋巴瘤、自身免疫性疾病等
FAK	卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、黑色素瘤、三阴性乳腺癌等
Src	乳腺癌、骨质疏松症、血液肿瘤、胶质瘤、营养不良、转移性前列腺癌等
CSK	急性淋巴细胞白血病、神经退行性疾病、慢性粒细胞白血病、心律失常等
ACK	非小细胞肺癌、前列腺癌等
TEC	溃疡性结肠炎、脱发、克罗恩病、瘢痕疙瘩、真菌病、皮肤T细胞淋巴瘤等

 

CTK相关研究文章展示

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）是激酶领域代表性企业之一，专注于研究、开发和生产高质量激酶重组蛋白产品。SignalChem Biotech的CTK激酶产品已助力多篇文章发表在知名学术期刊。

1 助力电压门控钠通道的磷酸化研究

Wadsworth等人发现Y158是JAK2（购自SignalChem）磷酸化FGF14的位点，该位点介导FGF14的同源二聚化与Nav1.6的相互作用。抑制JAK2后，FGF14的同源二聚化增加。研究提出神经元中JAK2的水平通过控制FGF14的二聚化水平直接影响发射和可塑性，进而控制与Nav1.6相互作用的单体。

质谱结果显示：JAK2在Y158位点磷酸化FGF14
（源自文献：doi: 10.1016/j.bbamcr.2020.118786）

2 JAK1亚型选择性抑制剂开发

Kavanagh等人设计开发了选择性靶向JAK1的共价变构抑制剂VVD-118313。为了探索其抑制机理，研究人员利用购自SignalChem的活性JAK1（货号：J01-11G）进行肽底物检测，与正构抑制剂Tofacitinib不同，VVD-118313（5a）几乎不会影响JAK1的催化活性。通过突变体实验发现VVD-118313是通过变构效应抑制下游磷酸化。

以具有催化活性的JAK1（货号：J01-11G）进行肽底物检测，探索JAK1变构抑制剂的作用机制。
（源自文献：doi: 10.1038/s41589-022-01098-0）

3 Pyk2调控Cx43介导的细胞间信号

Zheng等人研究发现同时抑制Pyk2和Src能够促进间隙连接蛋白Cx43介导的细胞间通讯。在体外磷酸化筛选中发现Pyk（购自SignalChem，货号：P92-11H）激酶磷酸化Cx43，质谱结果发现磷酸化位点是Cx43的羧基端残基Y247、Y265和Y313。细胞水平实验显示Pyk2可以被Src激活，进而磷酸化Cx43。这一研究结果进一步阐明Cx43在细胞间隙连接通讯中的作用机制。

HeLa细胞中活性Pyk（购自SignalChem，货号：P92-11H）与Cx43的相互作用。
（源自文献：doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.09.004.）

CTK相关热门产品推荐

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）已成功开发1100多种具有生物活性的激酶蛋白，覆盖90%以上的人类激酶组，其中包括400多种临床相关的激酶突变体。

SignalChem Biotech已开发一系列高品质细胞质酪氨酸激酶产品，如JAK、ABL、BTK、SRC等，推进针对CTKs的靶向治疗研究。

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）
热门高活性CTK激酶蛋白
货号	激酶	种属	标签
J01-11G	JAK1, Active	Human	GST
J03-11G	JAK3, Active	Human	GST
A03-11H	c-Abl/ABL1, Active	Mouse	His
S19-18G	Src, Active	Human	GST
S52-10G	Syk, Active	Human	GST
M49-10G	MATK, Active	Human	GST
P94-10G	Brk, Active	Human	GST
C63-10G	CSK, Active	Human	GST

 

义翘神州CTK相关磷酸化抗体推荐
货号	抗体名称	应用
109511-R0056	Phospho-Stat3 (Tyr705) Antibody, Rabbit MAb	WB
111168-R0044	Phospho-Stat6 (Tyr641) Antibody, Rabbit MAb	WB
111160-R0021	Phospho-Stat5 (Tyr694) Antibody, Rabbit MAb	WB
111160-R0023	Phospho-Stat5 (Tyr694) Antibody, Rabbit MAb	WB, IHC

 

 

 

【参考文献】

1. Wadsworth, P. A. et al. JAK2 regulates Nav1.6 channel function via FGF14Y158 phosphorylation. Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2020. 

2. Kavanagh, M. E. et al. Selective inhibitors of JAK1 targeting an isoform-restricted allosteric cysteine. Nat Chem Biol, 2022.

3. Zheng, L. et al. Inhibition of Pyk2 and Src activity improves Cx43 gap junction intercellular communication. J Mol Cell Cardiol, 2020.