AKT激酶研究进展

AKT激酶研究进展

除了PD-1/PD-L1抗体类药物在广谱抗癌领域的成功，靶向NTRK、RET等激酶的抑制剂同样效果显著。目前全球已有13款广谱抗癌药物上市。每一个泛癌靶点都逃不过药企的敏锐眼光，AKT靶点成为新希望。 2023年11月美国FDA批准阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib上市，成为目前获批上市的AKT靶向药。一石激起千层浪，Capivasertib不仅对百亿美元的乳腺癌市场造成冲击，还在淋巴瘤、前列腺癌等领域具有广泛应用潜力。 AKT是PI3K/AKT/mTOR信号通路的中心节点，参与调控细胞增殖、分化、凋亡等过程，促进肿瘤发生和转移。SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）成功开发多种高活性AKT激酶，且包含AKT突变激酶，助力相关抑制剂药物筛选和开发。

 

AKT：十八般武艺肿瘤治疗广谱靶点

 

AKT是一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶B（PKB），在调节代谢、细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥重要作用。

AKT的生物功能及其磷酸化位点
（源自参考文献：Doi: 10.1186/s13045-021-01137-8）

AKT具有3种亚型：AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）、AKT3（PKBγ）。亚型具有相似的结构，均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成，且具有80%的序列同源性。AKT1、AKT2分布相较广泛。AKT1抑制细胞凋亡过程，促进细胞存活。AKT2是胰岛素通路中的重要信号分子，诱导葡萄糖转运。AKT3主要在大脑中表达，其功能尚待确定。

AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心节点。此信号通路被多种类型的细胞刺激或毒性损伤激活，调节基本的细胞功能。生长因子与其受体酪氨酸激酶（RTK）结合，刺激PI3K催化PIP3的产生。PIP3作为第二信使，帮助激活AKT。AKT通过磷酸化多种激酶和转录因子，调节细胞的关键过程。

 

PI3K/AKT/m-TOR信号通路
（源自参考文献：doi:10.1080/13543784.2019.1676726）

PI3K/AKT/mTOR是人类癌症中最常发生改变的通路，在38%的癌症患者存在异常。该通路异常激活会引起一系列疾病，如癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病。超过50％的肿瘤中AKT过度激活，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。

AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的位置，练就了“十八般武艺”。AKT抑制剂能够让PIK3CA、AKT、PTEN突变的患者获益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的AKT抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。

 

AKT抑制剂：出身高贵难成药，披荆斩棘路茫茫

PI3K/AKT/mTOR通路与多种肿瘤的发生、进展和转移密切相关。目前已上市的PI3K抑制剂Alpelisib和mTOR抑制剂依维莫司都是乳腺癌临床治疗的一线选择。而作为通路中心节点的AKT，其结构和激活机制研究已超过40年，但临床研究收效甚微。

AKT基础研究具有较高的学术起点。可查到的文献最早发表在PNAS上，AKT基因研究发表于1991年的Science。AKT系出名门，其转化开发引起众多制药巨头青睐，葛兰素史克、默沙东、礼来、拜耳，阿斯利康等均介入AKT抑制剂开发。

AKT抑制剂主要靶向活性位点或变构位点。AKT亚型的高度同源性，造成开发选择性抑制剂异常困难。生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等不足，让人们对这个靶点望而生畏。

比如第一个进入临床试验的GSK-690693，因安全性问题，止步于Ⅰ期阶段。曾被给予厚望的礼来AKT/RSK的双靶点抑制剂LY2780301因有效性不足于临床二期终止。默沙东的MK-2206，在进行了40多项早期试验后也最终折戟沉沙。

 

AKT抑制剂：破茧终成蝶，小分子抑制剂上市

饱经风霜，铁树终开花。

2023年11月17日，美国FDA批准AKT抑制剂Capivasertib（商品名Truqap）上市，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。

Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂，可抑制AKT三种亚型，“霸占”AKT的ATP结合位点后，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断肿瘤细胞的生长、代谢过程，实现达到抗癌目的。

Capivasertib临床结果惊艳，联合疗法与单用氟维司群相比，疾病进展或死亡风险降低50%。在III期双盲、随机的CAPItello-291研究中，联合疗法与对照组相比，伴有或不伴有AKT通路异常的人群中位无进展生存期（PFS）均改善，在总人群中，PFS为7.2个月对3.6个月，意味着患者生存期更长。突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的曙光。

这次获批对AKT赛道具有里程碑意义。

在适应症方面，前列腺癌、非小细胞肺癌、胃癌等适应症均在同步进行中，其中治疗去势抵抗性前列腺癌、激素依赖性前列腺癌的CAPItello-280、CAPItello-281 两项研究均已进入临床III期。

在全球推广方面，Capivasertib分别于2024年3月和6月，先后在日本和欧盟获批。2024年8月，Capivasertib启动在中国的Ⅲ期临床，治疗乳腺癌。

从全球研发来看，AKT抑制剂潜力巨大且赛道不拥挤。据智慧芽数据库统计，全球AKT抑制剂在研项目有55款，其中近50%（27款）处于临床前阶段，进入临床Ⅲ期的仅有6款。

AKT抑制剂将来可能会出现“绝代双骄”的竞争格局。国内企业来凯医药的Afuresertib同样抑制所有三种AKT亚型，处临床于Ⅲ期阶段。Ib期研究结果显示，相比氟维司群单药治疗PFS（3-4个月），Afuresertib联合氟维司群的中位PFS增加到7.3个月，同时表现出良好的安全性。这款AKT抑制剂的适应症涵盖卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌等多种癌症。

 

小结

AKT在PAM信号通路中的重要地位，使其成为肿瘤药物研发的潜力靶点。虽然多款药物折戟，但阿斯利康Capivasertib的成功上市，给这一赛道注入活力。国内药企来凯医药、正大天晴也积极布局AKT靶点的研发。期待更多的AKT抑制剂获批上市，造福人类。

 

SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司） AKT和PI3K激酶特色产品

作为全球激酶蛋白重要供应商，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）拥有超过20年酶蛋白开发和生产经验,已生产超过1100种活性激酶蛋白，包括400多种临床相关激酶突变体。此外，我们可根据您的个性化或高难度项目需求精准定制，提供激酶蛋白开发和化合物筛选服务，加速您的药物发现进程。

为支持AKT和PI3K激酶抑制剂的开发，SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）提供多种高活性、高纯度AKT和PI3K激酶蛋白，推动精准治疗的发展。

Human AKT1 Protein (Full Length, GST Tag), Active (Cat#: A16-10G)

	AKT1’s specific activity was 72 nmol/min/mg according to the activity assay protocol, and at 122 nmol/min/mg using the radiometric assay.
	The purity of AKT1 was determined to be >90% by densitometry, with an approx. MW of 85kDa.

Human PI3K (p110 α/p85 α) Protein (Full Length, GST Tag), Active (Cat#: P27-102H)

	PI3K (p110α/p85α)'s specific activity was 1127 nmol/min/mg according to the activity assay protocol.
	The purity of PI3K (p110α/p85α) was determined to be >90% by densitometry. The molecular weights are approx. 140 kDa for p110α and 110 kDa for p85α.

 

高活性AKT和PI3K激酶特色产品推荐

激酶	货号	种类	标签
AKT1	A16-10G	Protein Kinase	GST
AKT1 (E17K)	A16-12G	Mutant Kinase	GST
AKT2	A17-10G	Protein Kinase	GST
AKT2 (E17K)	A17-12G	Mutant Kinase	GST
AKT3	A18-10G	Protein Kinase	GST
PI3K (p1100/p85a)	A27-102G	Lipid Kinase	GST
PI3K (p110a(E545K)/p85a)	A27-152H	Mutant Kinase	His

 

 

【参考文献】

1.Hua, et al. Targeting Akt in cancer for precision therapy. J Hematol Oncol, 2021.
2.Yan He, et al. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2021. 
3.Maryam Shariati, Funda Meric-Bernstam. Targeting AKT for cancer therapy. Expert Opin Investig Drugs, 2019. doi:10.1080/13543784.2019.1676726
4.各公司官网或新闻