疫苗界的三国演义：RSV疫苗的全球研发大战

简讯

2024年5月31日，美国FDA批准第三款呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗mRESVIA（mRNA-1345）上市，mRESVIA由Moderna开发，是全球RSV mRNA疫苗，用于预防60岁及以上成年人RSV引起的疾病。

2023年被称为“RSV疫苗商业化元年”，GSK的Arexvy、辉瑞的Abrysvo分别在5月和8月获批上市。据两家公司的财报显示，2023年两款疫苗的销售额近25亿美元。

RSV疫苗是诸多市场的“香饽饽”，主要以pre-F为抗原。pre-F蛋白结构不稳定，增大疫苗研发的难度。义翘神州成功开发具有稳定结构的pre-F蛋白，助力RSV疫苗百亿蓝海市场角逐战。

 

mRESVIA疫苗

mRESVIA是一款编码RSV病毒稳定pre-F蛋白的mRNA疫苗。F蛋白在RSV表面表达，是病毒感染并进入宿主细胞的必需蛋白。F蛋白在RSV-A和RSV-B亚型中高度保守，诱导更高的中和抗体反应，是疫苗设计的重要靶点。mRESVIA使用脂质纳米颗粒（LNP）递送系统，可提高疫苗的稳定性和有效性。

RSV pre-F蛋白

融合前后RSV F蛋白的构象变化（源自参考文献：doi:10.1007/978-3-642-38919-1_4.）

RSV病毒表面的F蛋白通常以三聚体形式存在，与硫酸乙酰肝素结合，促进病毒与宿主细胞的融合。F蛋白在不同毒株中相对保守，且在病毒入侵过程中起到关键作用，是RSV疫苗开发的重要靶点。在病毒与宿主细胞膜融合的过程中，F蛋白构象会发生变化，从融合前pre-F构象转化为融合后post-F构象。

研究发现RSV-F存在6种不同的抗原位点，其中4种抗原位点在融合前后均存在。而Φ和Ⅴ位点是仅存在于pre-F构象中的中和抗体敏感位点，因此pre-F蛋白能诱导更高的中和抗体反应，是疫苗设计的关键。因为pre-F蛋白处于亚稳定状态，容易转变为post-F蛋白，所以，如何构建稳定的pre-F蛋白是疫苗开发的关键。

mRESVIA疫苗用于预防60岁及以上成年人RSV引起的下呼吸道疾病（RSV-LRTD）和急性呼吸疾病（ARD）。获批基于关键的ConquerRSV研究中期结果，该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，参与对象包括22个国家、约3.7万名、60岁或以上成年人。中位随访3.7个月，研究结果达到两个主要疗效终点：

• 出现两种或以上症状时，安慰剂组发现55例RSV-LRTD患者，mRESVIA组发现9例，疫苗效力（VE）为83.7%。
• 出现三种或更多症状时，疫苗效力为82.4%。

另一项长期研究显示，中位随访8.6个月内mRESVIA疫苗可长期预防RSV-LRTD。

Ⅲ期试验未发现严重安全问题，常见不良反应包括注射部位疼痛、疲劳、头痛、肌痛和关节痛。

 

RSV疫苗“三足鼎立”

2023年5月3日，FDA批准GSK的RSV疫苗Arexvy上市，预防60岁及以上人群由RSV引起的下呼吸道疾病（RSV-LRTD），成为第一款获FDA批准的RSV疫苗。Arexvy属于重组单位疫苗，包含重组亚基pre-F糖蛋白抗原 (RSVPreF3) 以及AS01E佐剂。III期临床结果显示，Arexvy的总体疫苗效力为82.6%，对严重RSV-LRTD（至少有2种下呼吸道症状或体征）的效力为94.1%。

Arexvy获批上市后不到一个月，FDA批准第二款RSV疫苗：辉瑞的Abrysvo。两者同为重组亚单位疫苗，且适用人群相同。在III期临床试验中，共有约3.7万名试验参与者，结果显示，与安慰剂相比，辉瑞的Abrysvo在预防至少有两种症状的RSV-LRTD方面的有效率为66.7%，在预防有三种或以上症状感染方面的有效率为85.7%。

Arexvy获批上市后一年，FDA批准第三款RSV疫苗，即以上的mRESVIA疫苗。至此，RSV疫苗形成“三足鼎立”的之势。

在获得批准的第一年，Arexvy为GSK创收12亿英镑（约15.7亿美元），Abrysvo在2023年的销售额达到8.9亿美元。Moderna将2024年全部销售额定位在40亿美元，其中包括mRESVIA疫苗。

3款RSV疫苗比较
	Arexvy	Abrysvo	mRESVIA
公司	GSK	Pfizer	Moderna
抗原	pre-F、单价、单次免疫	pre-F、二价、单次免疫	pre-F、单价、单次免疫
Ⅲ期临床	AReSVi-006，60岁以上，249 60例	RENOIR，60岁以上，34284例	ConquerRSV，60岁以上，37000例
主要终点	RSV-LRTD	RSV-LRTD	RSV-LRTD
结果	1种以上症状: 82.6% 2种以上症状: 94.19%	2种以上症状:66.7% 3种以上症状:85.7%	2种以上症状:83.7% 3种以上症状:82.4%

 

RSV“黄金赛道”加速

RSV属于呼吸道病原体，传染性高，且季节性流行。目前尚无RSV感染的具体治疗方法。

RSV易感人群基数大、症状表现较为严重、针对治疗缺乏，造成RSV疫苗市场需求爆发。RSV疫苗被称为人类传染病领域的"最后一片蓝海"。由于RSV病毒表面蛋白结构的特殊性，60多年来RSV疫苗研发频频失败。

直到2023年，RSV疫苗研发终于迎来曙光。两款亚单位重组疫苗的上市，正式开启RSV疫苗“元年”，目前全球有多家企业布局RSV疫苗。

赛诺菲的SP0256是一款RSV-hMPV-PIV三联mRNA疫苗，主要用于老年人。临床试验Ⅰ/Ⅱ期结果显示，mRNA疫苗耐受性良好，显著提高RSV中和抗体应答。目前试验还在进行中，预计在2025年4月结束。

赛诺菲减毒活疫苗RSVt（SP0125）在幼儿中疗效显著，能够诱导广泛而持久的免疫反应。全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果积极，两剂次RSVt疫苗具有与安慰剂相似的耐受性，并能够诱导93%的抗体反应。目前正在开展全球Ⅲ期临床试验，并在近期获得中国NMPA批准开展临床试验。受试者为6至22月龄以下婴幼儿，不考虑RSV基础血清抗体状态。受试者将按1:1的比例随机接受2剂疫苗或安慰剂，两剂给药间隔56天，鼻内给药，分别评估疫苗对下呼吸道疾病（LRTD）和上呼吸道疾病（URTD）的有效性。

国外RSV疫苗在研管线(部分)
产品名称	公司	技术路线	研发阶段
SP0125	赛诺菲	减毒活疫苗	Ⅲ期
BLB-201	蓝湖生物	PIV5载体	Ⅱ期
VN-0200	第一三共	重组亚单位	Ⅱ期
IVX-A12	lcosavax Inc	VLP	Ⅱ期
MV-012-968	Meissa Vaccines	减毒活疫苗	Ⅱ期
SP0256	赛诺菲	mRNA	Ⅱ期
V-306	Virometix	VLP	Ⅰ期
lVX-121	lcosavax	VLP	Ⅰ期
CDX-RSV	Codagenix	减毒活疫苗	Ⅰ期

数据主要来自药融云数据库和各公司官网

 

RSV疫苗：中国必争

研究数据显示在2009年-2019年十年间，我国严重的呼吸道感染患者中，28.5%的患者感染流感病毒，16.8%的患者感染RSV。在肺炎患者中，RSV的感染率更是攀升至22.1%。RSV是可比肩流感，具有同等危害性的流行性病毒。

RSV疫苗蓝海市场空间巨大。预计到2032年，RSV药物整体全球市场（包括治疗药物及预防疫苗）将增至128亿美元，中国RSV药物市场将增至15亿美元，其中疫苗预计占到一半以上。

跨国制药公司看重中国市场。除了赛诺菲RSVt疫苗获得CDE临床研究许可，6月1日辉瑞制药的RSV疫苗获得NMPA临床试验受理。早在2023年GSK就已申报中国临床。

国内RSV疫苗研发正在持续加速，目前已超过10家企业，比如重组亚单位疫苗有艾棣维欣、三叶草生物、康乐卫士等，mRNA疫苗有深信生物、达冕生物、石药集团等。

艾棣维欣在疫苗方面的速度位居国产药企前列。ADV110是一款含有新型佐剂（AE-011）的RSV蛋白亚单位候选疫苗，用于保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人。与大不部分靶向F蛋白疫苗不同，ADV110靶向G蛋白。《Vaccines》公布的Ⅰ期临床数据显示，ADV110安全性和耐受性良好，大多数受试者有显著的抗体应答。Ⅱ期临床数据已发表在《medRxiv》，临床研究取得积极进展。

深信生物在6月5日宣布，RSV mRNA疫苗IN006临床申请获得中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的默示许可。IN006是基于深信生物自主知识产权的mRNA-LNP技术平台开发的二价RSV预防性疫苗，含有分别编码RSV-A和RSV-B稳定融合pre-F蛋白的mRNA。IN006于2024年1月获得FDA IND批准。本次获批标志着IN006是在国内获批临床的非新冠mRNA预防性疫苗产品。

国内RSV疫苗在研管线(部分)
产品名称	公司	技术路线	靶点	研发阶段
ADV110	艾棣维欣	重组亚单位	G	Ⅱ期
INO06	深信生物	mRNA	pre-F	Ⅰ期
STR-V003	星锐医药	mRNA	pre-F	Ⅰ期
SCB-1019	三叶草生物	重组亚单位	pre-F	Ⅰ期
RV-1770	圣诺医药	mRNA	pre-F	Ⅰ期
RSV疫苗	石药集团	mRNA	未披露	CDE受理
JCXH-108	嘉晨西海	mRNA	pre-F	临床前
mRNA RSV vaccine	艾美疫苗/丽凡达生物	mRNA	未披露	临床前
RSV疫苗	博沃生物	Ad5栽体	pre-F	临床前
RSV疫苗	康泰生物	重组亚单位	未披露	临床前
RSV疫苗	百克生物	重组亚单位	未披露	临床前
RSV疫苗	康乐卫士	重组亚单位	未披露	临床前

注：数据主要来自药融云数据库和各公司官网

 

经验证的稳定RSV-pre-F三聚体蛋白 

义翘神州已开发具有稳定融合前构象的Pre-F蛋白（货号：11049-VNAS）、RSV Pre-F小鼠血抗体滴度检测试剂盒（货号：KIT053）、RSV-F (A2) 肽库（货号：PP004）等产品以助力RSV疫苗开发。

高稳定性
RSV Pre-F蛋白 (Cat: 11049-VNAS) 经反复冻融5次或置于4℃放置48 h后，理化性质不改变，稳定性高。

检测样品	SDS-PAGE农度	HPLC纯度	分子量(MALS)
原液	99%	98%	170kDa
冻融5次	99%	98%	172kDa
4℃放置48h	98%	98%	171kDa

Pre-F蛋白经5次反复冻融后，经过ELISA结合验证，结果显示与抗体结合活性不改变。

 

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【参考文献】

1，J Tregoning, et al., RSV vaccines: a new hope but the virus might strike back. Vaccine Insights 2024; 3(1), 47-64.
2，You Li, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. Lancet 2022, 
3. 公司官网发布信息（官网或财报）。