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北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)品牌商
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北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)
入驻年限：16 年
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北京
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技术服务、试剂、抗体、细胞库 / 细胞培养、ELISA 试剂盒
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Complement component 3重组蛋白|Recombinant Mouse Complement component 3 Protein (His Tag)
品牌：Sino Biological
￥4520 - 29350
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多篇Nature及其子刊文章中发现义翘神州的产品
841 人阅读发布时间：2019-11-13 08:55
义翘神州的科研试剂在上个月又双叒叕助力多篇文章在Nature及其子刊（Nature medicine、Nature microbiology）。这些文章在多个领域取得了突破性进展，比如TCR-CD3复合体完整结构域的首次解析为科学家后期深入研究奠定了基础；基因修饰造血干细胞实现了在范可尼贫血非条件患者中的成功移植；在对流感病毒H3N2的研究中发现，NA发生了显著的抗原漂移，将会影响病毒感染的防护，指出NA抗原性在流感疫苗优化研究中的重要性。
为了让大家更加清晰的了解这些研究的结果，我们将在下文进行概述。
1. Nature：TCR-CD3复合物的分子机制
T细胞介导的免疫反应，通过TCR识别与主要组织相容性复合物（MHC）结合的抗原肽，然后TCR通过其结合的共受体（CD3）将抗原信号传递到CD3的胞内ITAM区域，开启T细胞内级联免疫信号通路。比如在癌症或感染发生时，TCR识别这些异常的蛋白片段，受体被激活，就会刺激T细胞破坏或抑制异常细胞。
TCR-CD3复合物是通过TCR与CD3的γ、δ、ε和ζ亚基非共价结合形成。MHC与TCR的结合诱导LCK7激活TCR-CD3ζ亚基的ITAM磷酸化，CD3ζ磷酸化能够触发信号转导，涉及ZAP70和LAT，导致多个下游适配器和信号分子招募和LAT信号体形成。组装的LAT信号体激活与转录因子相关的多种信号通路，如AP-1、NF-κB、NFAT，激活T细胞增殖、细胞因子产生和效应器功能。
对于TCR-CD3复合物组装及信号转导的结构基础，各国科学家一直都在努力尝试解析，却一直未能做到。生化研究结果表明，TCRαβ复合物包括二硫键TCRαβ异二聚体的抗原识别模块和包含二聚体亚基CD3γε、CD3δε和CD3ζζ的CD3信号装置。单个TCR-CD3复合物包含二聚体TCRαβ、CD3γε、CD3δε、CD3ζζ，比例为1:1:1:1。
在近期的Nature杂志，在线发表了一篇题为：“Structural basis of assembly of the human T cell receptor–CD3 complex”的研究文章，我国科学家首次解析出了人TCR-CD3复合物的高分辨率冷冻电镜结构，通过对结构分析，揭示了TCR和CD3亚基在膜外侧及膜内侧识别、组装成功能复合物的分子机制，从而解答了免疫研究领域T细胞受体结构这一基础难题。
研究人员首先对不同人的细胞库进行TCR筛选确定研究对象，成功获得TCR-CD3复合物的高分辨率结构（3.7 Å）。该复合物包含完整的胞外结构域和所有跨膜区域，结构显示其八聚体亚基比例正是1:1:1:1，与之前的生化研究结果一致。TCR-CD3各亚基近膜侧的连接肽以及膜内区域的强相互作用对整个复合物的组装起着关键作用。研究团队将该复合物结构与结合有pMHC的TCRα/β胞外的区域结构比较发现，pMHC的结合并没有引起TCRα/β结构的明显变化。
2. Nature medicine：在范可尼贫血患者中成功移植基因修饰的造成干细胞
范可尼贫血（FA）是一种罕见的DNA损伤后修复机制障碍相关的X染色体或常染色体隐性遗传病，具有较高的恶性肿瘤转化风险，约90%的患者最终骨髓衰竭，若不治疗预后很差。现在已经发现22个FA基因突变，其中FANCA突变占全球FA病例的60%以上。目前，骨髓移植是治疗该病的唯一有效方案。
由于FA患者的造血干细胞（HSC）数量较少，限制了基因治疗实验中收集的HSC，但是在mosaic FA患者的自然恢复的造血干细胞和组细胞（HSPC）中观察到增殖优势。但是进行的基因治疗实验均未显示出在FA患者中植入了校正后的HSC，研究认为这与G-CSF因子有关。
在这项临床研究中，研究人员证明，对于具有FA-A亚型患者的条件化患者，慢病毒介导的造血基因疗法可重复地赋予非基因校正的造血干细胞（HSCs）的植入和增殖优势。研究人员通过能够表达FANCA慢病毒载体的CD34+细胞证明基因校正的FA-A亚型造血干细胞在异种移植中具有再增殖的潜力。临床试验数据表明基因校正的造血干细胞再灌注在FA患者中没有任何细胞毒性。
详细的细胞遗传学研究和骨髓瘤基因序列分析数据表明，在接受基因治疗的患者中没有发送白血病。插入位点分析基因修饰的再填充细胞的植入与FA造血干细胞中的基因毒性无关，而是与这些细胞的表型有关。经过30个月的随访，这种基因治疗的患者没有发现任何遗传或细胞遗传异常。
除了对造血干细胞表型校正外，FA患者的外周血细胞计数数据显示，BMF患者病情停止。尽管患者的外周血细胞没有明显增加，但校正后的白细胞总数在持续增加，结合患者识别校正的CD34+细胞和多能HSC，建议患者进行长期的治疗。
基因治疗可以在疾病早期进行，仅需短暂住院的治疗干预，避免血液透析和其它血液系统并发症。并且与同种异体移植相比，自体基因治疗不会增加实体瘤的后续发病率。因此，基因治疗将提供一种低毒性的治疗方案，在FA非条件患者中植入校正的造血干细胞，可能会成为这种危机生命疾病的一种创新性治疗手段。
3. Nature microbiology：H3N2病毒的NA抗原漂移将会影响感染防护
甲型流感病毒几乎在每年都会在人类中引发感染，因此需要经常更新季节性流感疫苗。尽管疫苗株的血凝素（HA）抗原性与流行的流感病毒相匹配，但一种或多种成分的疫苗有效性仍然很低。近来H3N2病毒占主导地位，针对H3N2病毒的疫苗效力较低。
神经氨酸酶（NA）特异性免疫可以对病毒提供保护作用，并且在病毒传播过程中发生点突变，导致抗原性发生变化，即所谓的抗原漂移。
通过对近40000例人H3N2病毒的NA序列分析，发现残基245（NA245）上的N-连接的糖基化位点显著降低抗体与以前保存的NA结合。通过对A/Hong Kong/4801/2014（HK/14）和A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016（SGP/16）的野生型（WT）NA进行蛋白质印迹分析，表明S245N和S245N/S247T突变确实导致了NA245的糖基化。HK/14代表缺少NA245糖基化位点的H3N2病毒，而SGP/16是目前流行的H3N2病毒的代表。
ELISA和荧光检测发现NA245上的糖基化会降低NA活性。雪貂抗血清对SGP/16 NA的抑制作用显著降低，表明正在流行的H3N2病毒和疫苗株之间存在显著的NA抗原漂移。当在SGP/16 NA中引入N245S突变以去除糖基化位点时，抗血清的抑制作用恢复，表明NA245糖基化位点在HA抗原漂移中的关键作用。在人血清样品中发现相同的实验结果。
通过对人单克隆抗体和小鼠单克隆抗体的检测，观察到与人血清中一致的实验结果。这些抗体对HK/14野生型NA有效，对SGP/16结合减少或消除。并且这些抗体通过引入N245S突变能够恢复结合能力。数据表明NA245处的糖基化干扰人单克隆抗体对NA的结合。
实验发现NA抗原漂移还发生在其它位点，但NA245糖基化位点存在于所有H3N2菌株中。由小鼠B10抗体定义的NA245表位与NA活性位点重叠，该位点的氨基酸突变会直接影响抗体与抗原的相互作用，在空间上阻碍抗体结合。
综上所述，H3N2病毒比H1N1和B型流感病毒经历了更频繁的遗传和抗原变化，因此需要频繁更新H3N2疫苗株，并对流感病毒的NA进行持续监测，以便及时优化流感疫苗。
介绍完以上三篇顶级文章的研究概况，再来说一说义翘神州的“助力产品”。SMM 293T-II无血清细胞培养基已经在蛋白质结构学研究中“占有一席之地”。重组蛋白（如FANCA）在蛋白质组学研究中同样发挥着重要作用。抗体（如CD3）在免疫学检测中的应用也越来越多。总之，义翘神州一直秉承“为全球生命科学研究者以及生物技术公司提供优质的生物试剂和CRO技术服务”的宗旨，不断助力科学家问鼎国际顶级期刊。
参考文献：
为了让大家更加清晰的了解这些研究的结果，我们将在下文进行概述。
1. Nature：TCR-CD3复合物的分子机制
T细胞介导的免疫反应，通过TCR识别与主要组织相容性复合物（MHC）结合的抗原肽，然后TCR通过其结合的共受体（CD3）将抗原信号传递到CD3的胞内ITAM区域，开启T细胞内级联免疫信号通路。比如在癌症或感染发生时，TCR识别这些异常的蛋白片段，受体被激活，就会刺激T细胞破坏或抑制异常细胞。
TCR-CD3复合物是通过TCR与CD3的γ、δ、ε和ζ亚基非共价结合形成。MHC与TCR的结合诱导LCK7激活TCR-CD3ζ亚基的ITAM磷酸化，CD3ζ磷酸化能够触发信号转导，涉及ZAP70和LAT，导致多个下游适配器和信号分子招募和LAT信号体形成。组装的LAT信号体激活与转录因子相关的多种信号通路，如AP-1、NF-κB、NFAT，激活T细胞增殖、细胞因子产生和效应器功能。
对于TCR-CD3复合物组装及信号转导的结构基础，各国科学家一直都在努力尝试解析，却一直未能做到。生化研究结果表明，TCRαβ复合物包括二硫键TCRαβ异二聚体的抗原识别模块和包含二聚体亚基CD3γε、CD3δε和CD3ζζ的CD3信号装置。单个TCR-CD3复合物包含二聚体TCRαβ、CD3γε、CD3δε、CD3ζζ，比例为1:1:1:1。
在近期的Nature杂志，在线发表了一篇题为：“Structural basis of assembly of the human T cell receptor–CD3 complex”的研究文章，我国科学家首次解析出了人TCR-CD3复合物的高分辨率冷冻电镜结构，通过对结构分析，揭示了TCR和CD3亚基在膜外侧及膜内侧识别、组装成功能复合物的分子机制，从而解答了免疫研究领域T细胞受体结构这一基础难题。
研究人员首先对不同人的细胞库进行TCR筛选确定研究对象，成功获得TCR-CD3复合物的高分辨率结构（3.7 Å）。该复合物包含完整的胞外结构域和所有跨膜区域，结构显示其八聚体亚基比例正是1:1:1:1，与之前的生化研究结果一致。TCR-CD3各亚基近膜侧的连接肽以及膜内区域的强相互作用对整个复合物的组装起着关键作用。研究团队将该复合物结构与结合有pMHC的TCRα/β胞外的区域结构比较发现，pMHC的结合并没有引起TCRα/β结构的明显变化。
2. Nature medicine：在范可尼贫血患者中成功移植基因修饰的造成干细胞
范可尼贫血（FA）是一种罕见的DNA损伤后修复机制障碍相关的X染色体或常染色体隐性遗传病，具有较高的恶性肿瘤转化风险，约90%的患者最终骨髓衰竭，若不治疗预后很差。现在已经发现22个FA基因突变，其中FANCA突变占全球FA病例的60%以上。目前，骨髓移植是治疗该病的唯一有效方案。
由于FA患者的造血干细胞（HSC）数量较少，限制了基因治疗实验中收集的HSC，但是在mosaic FA患者的自然恢复的造血干细胞和组细胞（HSPC）中观察到增殖优势。但是进行的基因治疗实验均未显示出在FA患者中植入了校正后的HSC，研究认为这与G-CSF因子有关。
在这项临床研究中，研究人员证明，对于具有FA-A亚型患者的条件化患者，慢病毒介导的造血基因疗法可重复地赋予非基因校正的造血干细胞（HSCs）的植入和增殖优势。研究人员通过能够表达FANCA慢病毒载体的CD34+细胞证明基因校正的FA-A亚型造血干细胞在异种移植中具有再增殖的潜力。临床试验数据表明基因校正的造血干细胞再灌注在FA患者中没有任何细胞毒性。
详细的细胞遗传学研究和骨髓瘤基因序列分析数据表明，在接受基因治疗的患者中没有发送白血病。插入位点分析基因修饰的再填充细胞的植入与FA造血干细胞中的基因毒性无关，而是与这些细胞的表型有关。经过30个月的随访，这种基因治疗的患者没有发现任何遗传或细胞遗传异常。
除了对造血干细胞表型校正外，FA患者的外周血细胞计数数据显示，BMF患者病情停止。尽管患者的外周血细胞没有明显增加，但校正后的白细胞总数在持续增加，结合患者识别校正的CD34+细胞和多能HSC，建议患者进行长期的治疗。
基因治疗可以在疾病早期进行，仅需短暂住院的治疗干预，避免血液透析和其它血液系统并发症。并且与同种异体移植相比，自体基因治疗不会增加实体瘤的后续发病率。因此，基因治疗将提供一种低毒性的治疗方案，在FA非条件患者中植入校正的造血干细胞，可能会成为这种危机生命疾病的一种创新性治疗手段。
3. Nature microbiology：H3N2病毒的NA抗原漂移将会影响感染防护
甲型流感病毒几乎在每年都会在人类中引发感染，因此需要经常更新季节性流感疫苗。尽管疫苗株的血凝素（HA）抗原性与流行的流感病毒相匹配，但一种或多种成分的疫苗有效性仍然很低。近来H3N2病毒占主导地位，针对H3N2病毒的疫苗效力较低。
神经氨酸酶（NA）特异性免疫可以对病毒提供保护作用，并且在病毒传播过程中发生点突变，导致抗原性发生变化，即所谓的抗原漂移。
通过对近40000例人H3N2病毒的NA序列分析，发现残基245（NA245）上的N-连接的糖基化位点显著降低抗体与以前保存的NA结合。通过对A/Hong Kong/4801/2014（HK/14）和A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016（SGP/16）的野生型（WT）NA进行蛋白质印迹分析，表明S245N和S245N/S247T突变确实导致了NA245的糖基化。HK/14代表缺少NA245糖基化位点的H3N2病毒，而SGP/16是目前流行的H3N2病毒的代表。
ELISA和荧光检测发现NA245上的糖基化会降低NA活性。雪貂抗血清对SGP/16 NA的抑制作用显著降低，表明正在流行的H3N2病毒和疫苗株之间存在显著的NA抗原漂移。当在SGP/16 NA中引入N245S突变以去除糖基化位点时，抗血清的抑制作用恢复，表明NA245糖基化位点在HA抗原漂移中的关键作用。在人血清样品中发现相同的实验结果。
通过对人单克隆抗体和小鼠单克隆抗体的检测，观察到与人血清中一致的实验结果。这些抗体对HK/14野生型NA有效，对SGP/16结合减少或消除。并且这些抗体通过引入N245S突变能够恢复结合能力。数据表明NA245处的糖基化干扰人单克隆抗体对NA的结合。
实验发现NA抗原漂移还发生在其它位点，但NA245糖基化位点存在于所有H3N2菌株中。由小鼠B10抗体定义的NA245表位与NA活性位点重叠，该位点的氨基酸突变会直接影响抗体与抗原的相互作用，在空间上阻碍抗体结合。
综上所述，H3N2病毒比H1N1和B型流感病毒经历了更频繁的遗传和抗原变化，因此需要频繁更新H3N2疫苗株，并对流感病毒的NA进行持续监测，以便及时优化流感疫苗。
介绍完以上三篇顶级文章的研究概况，再来说一说义翘神州的“助力产品”。SMM 293T-II无血清细胞培养基已经在蛋白质结构学研究中“占有一席之地”。重组蛋白（如FANCA）在蛋白质组学研究中同样发挥着重要作用。抗体（如CD3）在免疫学检测中的应用也越来越多。总之，义翘神州一直秉承“为全球生命科学研究者以及生物技术公司提供优质的生物试剂和CRO技术服务”的宗旨，不断助力科学家问鼎国际顶级期刊。
参考文献：
1. Dong, et al. Structural basis of assembly of the human T cell receptor–CD3 complex.
2. Paul, et al. Successful engraftment of gene-corrected hematopoietic stem cells in non-conditioned patients with Fanconi anemia
3. Wan, et al. The neuraminidase of A(H3N2) influenza viruses circulating since 2016 is antigenically distinct from the A/Hong Kong/4801/2014 vaccine strain