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北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)
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指示病毒：会成为新药申报的关键因素吗？
人阅读 发布时间：2019-04-17 16:37
生物制品病毒安全性已经越来越被重视，在2017年，国家食品药品监督管理总局发布的《药品生产质量管理规范》生化药品附录第五章中，对病毒去除/灭活及验证的必要性、适用性、有效性等提出具体的要求，明确基于风险控制原则，结合品种特性和原材料来源，采用有效去除/灭活病毒工艺步骤和方法。
生物制品一般指以微生物、细胞、动物、人源组织或体液等为原料，运用传统技术或现代生物技术制备而成，用于人类疾病的预防、治疗、诊断等。目前，生物制品的热点是生物药的研发与申报，并且许多国家和国际组织已经在开展病毒安全性方面的研究，在我国，已经制定、发布和实施了一些法规、条例、指南和规定。
国内外在新药申报上存在差异，尤其是在病毒去除/灭活工艺的指示病毒方面存在不同。国内的指导原则要求，病毒清除验证选择的指示病毒，至少包括单链和双链的RNA及DNA、脂包膜和非脂包膜、强和弱抵抗力、大和小颗粒等病毒。国外则要求尽可能选择污染产品最相似的病毒进行验证，即特异性指示病毒；同时需要关注理化性质较宽的非特异性病毒。
| 工艺步骤 | 指示病毒 | |||
| 临床申报阶段 | 报产申请阶段 | |||
| 国内 | 国外 | 国内 | 国外 | |
| 低pH值孵育 | X-MuLv、PRV | X-MuLv、PRV | X-MuLv、PRV | X-MuLv、PRV |
| 纳米膜过滤 | MVM、Reo-3 | MVM、Reo-3 | MVM、Reo-3、X-MuLv | X-MuLv、PRV、MVM、Reo-3 |
| 层析1 | NA | X-MuLv、MVM | X-MuLv、PRV、MVM、Reo-3 | X-MuLv、PRV、MVM、Reo-3 |
| 层析2 | NA | 按意愿添加 | 按意愿添加 | 按意愿添加 |
那么，有哪些指示病毒可以用于病毒去除/灭活工艺呢？
如上表所示，在病毒去除/灭活工艺中会用到多种指示病毒。按照病毒的核酸类型分类，可以分为DNA指示病毒和RNA指示病毒两大类。
1. DNA指示病毒
已经用于病毒灭活/去除研究的DNA指示病毒，诸如伪狂犬病毒（PRV）、猿猴空泡病毒40（SV40）、（犬、猪）细小病毒等。
伪狂犬病毒（Pseudorabies Virus，PRV）属于疱疹病毒科α-疱疹病毒亚科。PRV是有包膜的双链DNA病毒，能够感染大多数的哺乳动物，在自然条件下，猪、牛、犬、鼠等都可以感染发病。PRV致病性强，感染性也强，并且死亡率高。猪（包括家猪和野猪）通常是这一病毒的贮存宿主，人类并非潜在的宿主。因此，PRV常用作生物组织提取制品及动物源性医疗器械产品病毒灭活验证中的指示病毒。
猿猴空泡病毒40（Simian vacuolating virus 40，SV40）属于乳多空病毒科，无囊膜，是最简单的双链DNA病毒之一，是一种小型的20面体的蛋白质颗粒。SV40的天然宿主是恒河猴。目前，SV40分离株主要是从被污染的疫苗、猴子和人体内分离。V40是一种DNA肿瘤病毒，具有一定的整合性。SV40对紫外线和高温具有很强的抵抗力，β-丙内脂对该病毒有很强的灭活作用。
单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）属疱疹病毒科的α病毒亚科，病毒颗粒直径大小约180nm，有囊膜，是嗜神经性双链DNA病毒。HSV唯一的自然宿主是人，主要通过直接密切接触和性接触传播。HSV抵抗力较弱，易被脂溶剂灭活。
细小病毒无包膜，属于单链DNA病毒，对外界抵抗力较强，对温度也有一定耐受性。此类病毒的自然宿主较多，比如猪、犬、猫、牛、鼠等，在实验感染条件下，其宿主范围还可进一步增加。
犬细小病毒（Canine Parvovirus，CPV）主要的自然宿主是犬，尤其幼犬，传染性极强，死亡率也高。CPV的传染途径一般认为是消化道，易感动物主要由直接或间接接触而感染。CPV对多种理化因素和常用消毒剂具有较强的抵抗力。CPV具有细小病毒的典型特性，也是常用的指示病毒。
猪细小病毒（Porcine parvoviurs，PPV）的唯一宿主是猪，且任何阶段的家猪和野猪都能够感染PPV，感染后终生带毒。PPV对热具有强大抵抗力，56℃24小时病毒的感染性和血凝性均无明显改变。PPV常用作抗性和最小病毒的指示病毒。
2. RNA指示病毒
已经使用的RNA指示病毒：水泡性口炎病毒（VSV）、副黏病毒、鼠白血病病毒（MuLV）、辛德比斯病毒（SinV）、牛病毒性腹泻病毒（BVDV）、脊髓灰质炎萨宾1型病毒（PV1）、脑心肌炎病毒（EMCV）、呼肠孤病毒3型（Reo-3）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、副流感病毒（PIV）等。
水泡口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）粒子为子弹状或圆柱状，是有包膜的负链RNA病毒。VSV能感染多种动物和昆虫，主要感染家畜和马。VSV在大多数脊椎动物、鸟类、爬行动物、鱼类及昆虫的细胞培养上可以生长。0.05%结晶紫可使其失去感染性。VSV常用作有囊膜RNA病毒的指示病毒。
鼠白血病病毒（Murine leukosis virus，MuLV）是哺乳动物C型逆转录病毒的代表种。MuLV可感染大鼠和新生小鼠，可在正常小鼠脾细胞培养物中良好增殖。也可在大鼠、仓鼠的胚胎细胞中增殖，并使细胞发生转化。MuLV在50℃水浴中经30min即可使病毒灭活。
呼肠孤病毒（Reoviruses，Reo）是具分节段的双链RNA基因组的一类病毒，病毒粒呈球形，按照血清型属于3型。Reo病毒分布极广，包括能感染人、脊椎动物、昆虫、植物的5个属。Reo病毒具有较广的细胞亲嗜性，能在MDEF、CEF、AD293、Marc145、Vero、ST、MDCK等多种细胞中增殖并产生细胞病变。室温下过氧化氢作用1h不能使其灭活，70%乙醇和0.5%有机碘可灭活病毒。
病毒清除验证的指示病毒还有许多种，本文就不再详细描述。如何选择合适的指示病毒用于去除/灭活研究，需要选择代表尽可能接近可能污染产品的相关病毒，以及代表尽可能广的理化性能范围的病毒，以检验生产过程对病毒灭活的能力。
为了帮助新药申报人员选择合适的指示病毒，合理有效的开展病毒去除/灭活验证工艺，义翘神州特举办了一期“病毒去除/灭活的方法及工艺的选择”的在线课堂。届时，将会有义翘神州徐明明老师详细阐述这些内容。
徐明明老师在义翘神州在从事病毒清除验证工作，已有五年以上实践经验，带领团队进行超过600次病毒清除验证研究，涉及到的产品类型包括抗体、蛋白、疫苗等。对中国CFDA、美国FDA和ICH等的当今要求和未来趋势具有深刻的理解，可根据客户产品提供最佳的病毒清除验证方案。
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